Технологические и биофармацевтические основы создания лекарственных форм, содержащих местный анестетик анилокаин

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

Технологические и биофармацевтические

основы создания лекарственных форм,

содержащих местный анестетик анилокаин

15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Пермь – 2007

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

Научные консультанты:

доктор фармацевтических наук, профессор	Чекрышкина Людмила Александровна
доктор фармацевтических наук, профессор	Панцуркин Владимир Иванович
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор	Вдовина Галина Петровна
доктор фармацевтических наук, профессор,	Гаврилов Андрей Станиславович
доктор фармацевтических наук, профессор	Егорова Светлана Николаевна

Ведущая организация -

Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится 29 мая 2007 г в 13 час. на заседании Диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан «____»___________ 2007 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.068.01

кандидат фармацевтических наук, доцент Метелева Е.В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Обеспечение населения России отечественными доступными и эффективными лекарственными средствами является одной из важнейших проблем фармацевтической науки и практики. Сравнительный анализ ассортимента лекарственных средств по основным фармакотерапевтическим группам показывает, что лекарства отечественного производства на фармацевтическом рынке в настоящее время составляют около 31% (Г. Барышникова, 2004, И. Власова, 2004).

Актуальной проблемой современной медицины является лечение раневых и воспалительных процессов. Независимо от этиопатогенеза они характеризуются наличием болевого синдрома, патогенной микрофлоры, гнойного экссудата, избыточной гидратации и т.д. Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своем составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на каждый фактор раневого процесса, является актуальной задачей фармакотерапии, в решении которой одно из главных мест занимает лечение с использованием мазей, суппозиториев, пленочных покрытий, аэрозолей и т.д.

Учитывая необходимость снятия болевых ощущений и воспалительных явлений, целесообразно в составе лекарственной формы использовать компоненты, обладающие местноанестезирующим и противовоспалительным действием. С этой точки зрения интерес представляет высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии (В.И. Панцуркин, 1993). Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (рег. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков. Спектр фармакологического действия анилокаина предопределяет его использование в лекарственных формах наружного применения для медицинской и ветеринарной практики.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы создать на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективные и стабильные лекарственные формы анилокаина, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы.

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:

• проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием;
• провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов;
• разработать составы и рациональную технологию лекарственных форм анилокаина, обеспечивающие оптимальные технологические и потребительские характеристики;
• установить факторы, влияющие на биодоступность анилокаина из лекарственных форм;
• разработать показатели качества и способы контроля создаваемых лекарственных форм;
• исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов;
• на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина;
• провести лабораторно-клинические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм.

Научная новизна.

Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.

Разработаны составы и технология эффективных мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике - мази «Анилкам» и «Аникол», обладающие при малом компонентном составе и низкой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. Биофармацевтическими исследованиями установлено, что добавление диметилсульфоксида в мазь «Аникол» увеличивает биодоступность анилокаина.

На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.

В процессе доклинических и клинических исследований доказана эффективность действия мазей при лечении послеоперационных, поверхностных ран и воспалительных процессов, сопровождающихся сильными болевыми синдромами.

На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления и для промышленного производства. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (сплав ПЭО); для суппозиториев экстемпорального изготовления – гидрофобная на основе твердого жира. Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе 10 дней.

Обоснован состав пленочной матрицы-носителя и технология биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из пленочной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрия карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.

На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.

Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.

Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа.

Новизна исследования подтверждена тремя патентами РФ на изобретение № 2091070 от 3.07.95 г., № 2139050 от 23.07.96 г. и № 2116786 от 30.04.97 г. Получена приоритетная справка № 2006100951 от 10.01.2006 г. на патент и свидетельство № 7300600015 на интеллектуальный продукт, зарегистрированное ФГУП «ВНТИЦ» 24.01.2006 г.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

ТУ «Мазь «Аникол» и отчет о производственных испытаниях представлены в Ветфармбиосовет, на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства. Разработано и утверждено «Наставление по применению мази «Аникол» в ветеринарии» (№ 13-5-2/1066 от 28.10.97 г.);

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии очного факультета и факультета дополнительного последипломного образования ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06 г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).

Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.

Получены положительные отзывы о производственных испытаниях мази «Аникол» в ветеринарной практике: кинологического центра МО РФ (г. Дубна, Моск. обл.); школы служебного собаководства Северо-Западного пограничного округа (Респ. Карелия); конезавода № 9 (ст. Ферма, Пермского р-на, Пермского края); свинокомплексов Самарской обл. и «Пермский» (пос. Майский, Краснокамского р-на, Пермского края).

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.

Комплексное клинико-функциональное исследование биорастворимых лекарственных пленок проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской фармацевтической академии 1997-2005 гг.; 11-й, 12-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1999, 2000); I Республиканской научно-практической конференции «Применение лекарственных пленок в практической медицине» (Тюмень, 1999); Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); Российской научно-практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999); Международной конференции «Проблемы здоровья семьи – 2000» (Хургада (Египет), 1999); научных сессиях ПГМА (Пермь, 2000, 2002, 2006); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); 8-м Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум – 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Х, XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной. 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); 2-м Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005); I Международном Форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005).

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 59 публикациях, из них 1 монография, 3 патента РФ на изобретения, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 107 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм отечественного местного анестетика анилокаина.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 6 глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов.

Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, иллюстрирована 77 таблицами, 50 рисунками. Библиографический список включает 275 источников отечественных и зарубежных авторов.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы. Перечислены доклады и публикации по теме диссертации.

В обзоре литературы (глава 1) обобщены сведения о местных анестетиках, применяющихся в медицинской практике, приведены данные по строению и краткая характеристика. Рассмотрен вопрос состояния и перспективы применения лекарственных препаратов с поверхностноанестезирующей активностью. Обобщены сведения о вспомогательных веществах, используемых при разработке лекарственных форм наружного применения полифункционального действия.

Во второй главе описаны материалы и методы исследований, охарактеризованы объекты и условия проведения экспериментов, приведены различные методики, использованные при выполнении работы.

В третьей главе изложены результаты экспериментальных исследований по обоснованию состава, технологии и оценки качества мазей анилокаина. Представлены результаты изучения фармакологической эффективности (местноанестезирующей, ранозаживляющей, противовоспалительной и антимикробной).

В четвертой главе представлены экспериментальные данные по разработке составов, технологии и оценки качества суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства.

5 глава отражает биофармацевтические аспекты создания биорастворимых лекарственных пленок анилокаина.

6 глава посвящена разработке аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики.

В Приложение включена нормативная документация – проекты ФС, ФСП, ТУ, Методические указания, акты внедрения и отзывы.

Содержание работы

Объекты и методы исследования