Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе гидроазолов и -азинов

На правах рукописи

АНИСЬКОВ АЛЕКСАНДР АНДРЕЕВИЧ

РЕАКЦИИ МЕЖ- И ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЙ ЦИКЛИЗАЦИИ КАРБОНИЛЬНЫХ И ТИОКАРБАМИДНЫХ СУБСТРАТОВ В СИНТЕЗЕ ГИДРОАЗОЛОВ И -АЗИНОВ

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Саратов - 2010

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии Института химии в ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель :	доктор химических наук, профессор Клочкова Ираида Николаевна
Официальные оппоненты:	доктор химических наук, профессор Решетов Павел Владимирович доктор химических наук, доцент Пчелинцева Нина Васильевна
Ведущая организация:	Институт органического синтеза им И.Я. Постовского Уро РАН г. Екатеринбург.

Защита состоится 30 сентября 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 по химическим наукам при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу:

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус № I.

С диссертацией можно ознакомиться в зональной Научной библиотеке им. В.А. Артисевич ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Автореферат разослан 23 августа 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук,

доцент Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Важным классом органических соединений, представляющих значительный интерес вследствие доступности, разнообразия химических превращений, возможностей практического применения, являются (тио)карбамиды и их производные. Среди представителей указанных рядов обнаружены вещества, обладающие практически полезными свойствами, что предполагает перспективность их изучения на предмет использования в медицине, ветеринарии, различных отраслях промышленного и сельскохозяйственного производства. На основе данных субстратов возможно молекулярное моделирование с целью построения соединений различных рядов, в том числе гетероциклической природы.

Одним из перспективных направлений синтеза карбо- и гетероциклов является взаимодействие ,-ненасыщенных моно- и диенонов как мультицентровых соединений с (тио)карбамидами посредством реакций циклоконденсации и циклоприсоединения, а также реакции внутримолекулярной циклизации производных (тио)карбамидов (тиосемикарбазонов). Однако, представленные в литературе сведения относительно этих взаимодействий носят ограниченный характер. Так, известны примеры синтеза гидроазиновых систем при гетероциклизации сопряженных кетонов симметричного строения с тиокарбамидами. Реакция внутримолекулярной циклизации изучена относительно (тио)карбамидов и их производных ациклических (алифатического и алифатико-ароматического) рядов. Внутримолекулярная циклизация полифункциональных тиокарбамидных производных ненасыщенных кетонов и аминокетонов ранее не изучалась. Недостаточно полно представлены теоретические аспекты данных взаимодействий: отсутствует единая точка зрения на механизм циклизаций, для многих реакций не выявлена роль растворителя, природа катализатора, стадийность процесса, его регио- и стереонаправленность. В то же время, введение в структуру исходных диенонов различных по строению периферических заместителей создает дополнительные неравноценные реакционные центры, что требует решения вопросов о направлении реакций и о селективности данного процесса.

В связи с этим, изучение химического поведения полифункциональных тиокарбамидных производных (тиосемикарбазонов) насыщенных, сопряженных кетонов и аминокетонов с получением неизвестных ранее сложнопостроенных гетероциклических систем, а также исследование реакции непредельных ненасыщенных кетонов несимметричного строения с циклическими (тио)карбамидными производными (тиобарбитуровая кислота) в условиях реакции Михаэля, реакции циклоприсоединения является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в области многоцентровых карбонильных и тиокарбамидных субстратов, создает перспективу выявления новых аспектов химии этих классов соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами (рег. № 3.4.03)».

Цель работы: синтез и изучение реакций внутримолекулярной гетероциклизации тиокарбамидных производных (тиосемикарбазонов) насыщенных, сопряженных карбонильных соединений и аминокетонов, а также исследование межмолекулярных реакций циклизации ненасыщенных кетонов несимметричного строения с циклическими (тио)карбамидными производными (тиобарбитуровая кислота) в условиях реакции Михаэля, трехкомпонентного взаимодействия посредством тандема реакций Кневенагель-Диельс-Альдер и осуществления реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в плане разработки синтетических подходов к получению сложнопостроенных полиядерных систем гидроазоловых и -азиновых рядов.

Научная новизна

Впервые систематически изучена реакция внутримолекулярной гетероциклизации мультицентровых тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных кетонов, -аминокетонов различных рядов. Установлено влияние химического и пространственного строения исходных субстратов, природы растворителя, типа катализатора, времени реакции на направление и глубину превращения. Выявлена роль ацилирующего агента в процесс гетероциклизации, позволяющей получить полифункциональные гетероциклические соединения тиадиазолинового ряда. Теоретически обоснованы и найдены оптимальные условия образования сложнопосторенных тиадиазолинов. На основании аналиаз спектральных характеристик продуктов гетероциклизации, данных ВЭЖХ, квантово-химических расчетов предложены схемы протекания реакций, в зависимости от природы субстрата и условий взаимодействия. Установлена регио- и стереонаправленность процесса.

Осуществлено взаимодействие моно- и диенонов несимметричного строения с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля с образованием ранее неизвестных пиримидинтионов, в том числе спиросочлененных. Реализовано альтернативное трехкомпонентное взаимодействие посредством каскада реакций Кневенагель-Дильс-Альдер, приводящее к аналогичным результатам.

Впервые изучена реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием в качестве диполярофила несимметрично построенных диенонов ациклических и алициклических рядов и генерацией диполя in situ взаимодействием изатина и N-метилглицина. Предложены новые синтетические подходы к полиядерным конденсированным и спиросочлененным ансамблям гидроазоловых рядов.

Найдены пути синтеза неизвестных ранее циклических и ациклических (тио)карбамидов гидропиримидинового и фуранового рядов. Из числа последних выявлены соединения, являющиеся эффективными регуляторами роста растений.

Практическая значимость Предложены эффективные способы получения труднодоступных иными путями моно- и полиядерных, в том числе аннелированных и спиросочлененных полифункциональных гетероциклческих систем гидроазоловых и азиновых рядов, молекулярный дизайн которых включает пирролидиновые, индоловые, пиразолиновые, тиазоловые, тиадиазоловые, гидропиримидиновые, фурановые и другие гетеро-и карбоциклические фрагменты. Обнаружена высокая морфогенетическая и иммуномодулирующая активность фурилалкилкарбамидов, обладающих рядом преимуществ и расширяющих арсенал современных средств защиты растений.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• Синтезу и изучению химических свойств арил(гетарил)алкил(тио)карбамидов;
• изучению процессов гетероциклизации мультицентровых тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных кетонов ациклического и алициклического строения, -аминокетонов, позволяющих получить полифункциональные гетероциклические соединения тиадиазолинового ряда;
• изучению взаимодействия несимметричных сопряженных кетонов с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля; исследованию альтернативного трехкомпонентного взаимодействия посредством тандема реакций Кневенагель-Дильс-Альдер, приводящего к аналогичным продуктам;
• изучению реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием в качестве диполярофила несимметрично построенных диенонов ациклических и алициклических рядов;
• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК-, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов;
• изучению рострегулирующих и иммуномодулирующих свойств синтезированных фурилалкилмочевин.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), V, VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006», «Ломоносов-2008», «Ломоносов-2009» «Ломоносов-2010» (Москва, 2006, 2008, 2009, 2010), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), 5-ая Международная конференция молодых ученых по органической химии (InterYCOS 2009) “Вклад университетов в развитие органической химии” (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 9 статей, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 2 статьи в периодических изданиях, 5 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов, 1 патент.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 177 наименований, 43 таблицы, 27 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез карбонильных субстратов и карбамидных реагентов.

1.1 Синтез исходных карбонильных соединений.

В качестве модельных субстратов в работе использованы моно- и диеноны циклического и ациклического строения, содержащие карбо- и гетероциклические заместители 1-5, полученные посредством кротоновой конденсации соответствующих монокарбонильных соединений в условиях основного катализа. Кроме того, в качестве исходных карбонильных соединений были использованы насыщенные и сопряженные -аминокетоны 1 в-е, 2 ж-з, 5 а,б, синтезированные по известным методикам.

1: R=Ph, R1=CH3 (а); R=2-Fu, R1=CH3 (б); R=Ph, R1= (в); R=Ph, R1= (г); R=Fu, R1= (д); R=2-Fu, R1= (е); R=2-Fu, R1= Н (ж).

2: R=Ph, R1=H, n=2 (а); R=2-Fu, R1=H, n=2 (б); R=2-Fu, R1=H, n=1 (в); R=2-Fu, R1=H, n=2 (г); R= 2-Cl-C6H4, R1=H, n=2 (д); R= 4-MeO-C6H4, R1=H, n=2 (е); R= Ph, R1=, n=2 (ж); R= Ph, R1=, n=2 (з). 3: R=Ph, R1=3-NO2-C6H4 (а); R =Ph, R1=4-Cl- C6H4 (б); R =Ph,R1=2-Cl- C6H4 (в); R =Ph, R1=4-(Me)2N-C6H4 (г); R =2-Fu, R1=3-NO2- C6H4 (д); R =2-Fu, R1=4-Cl-C6H4 (е); R =2-Fu, R1=4-(Me)2N- C6H4 (ж). 4: R =Ph, R1=4-Cl- C6H4 (а); R=Ph, R1=2-Cl-C6H4 (б). 5: R=Ph, R1= (а); R =Ph, R1=(б); R=2-Fur, R1=H (в); R=2-Tiof, R1=H (г); -(CH2 )5-(д); -(СН2)6-(е) R1= 3-NO2-C6H4, (ж); R1=2-Cl- C6H4(з); R1=4-Cl- C6H4(и).

1.2 Синтез моно- и дизамещенных карбамидов.

Ключевыми карбамидными реагентами явились карбамиды, тиокарбамиды, тиосемикарбазид, а также их N-алкил, арил (гетарил)производные.

NH2C(X)NH2

6 а-д

6: R=H, X=O (a); R=Ph, X=O (б); R=Ph, X=S (в); Rr=2,6-Me-C6H3, X=S (г); R=1-Naph, X=S (д)

N-арилтиомочевины получены ацилированием первичных ароматических аминов бензоилизотиоцианатом (79-85 %), по известной методике согласно схеме:

Для синтеза моно и дизамещенных фурилалкилкарбамидов нами разработан способ получения, заключающийся в непосредственном взаимодействии карбонильных соединений фуранового ряда с NH- и NR-карбамидами в условиях гидридного восстановления с выходами 85-92%:

1 б,ж, 5 в 6 а,б 7 а-ж

7: R=R1=H; n=0 (а); R=Ph, R1=H, n=0 (б); R= Ph, R1=H, n=1 (в); R= Ph, R1=CH3,n=1(г); R=H, R1=CH3, n=1 (д); R= 2-Fu-(CH2)2-CH-CH3, R1=H, n=0 (е); R=2-Fu-(CH2)2-CH-CH3, R1=CH3, n=1 (ж).

Гидридное восстановление осуществляется в водно-спиртовом растворе при комнатной температуре под действием боргидрида натрия.

Первоначально происходит нуклеофильная атака карбамидного реагента на электронодефицитный карбонильный атом субстрата с образованием продукта нуклеофильного присоединения – интермедиата А. Далее происходит внутримолекулярная дегидратация (интермедиат В) и гидрирование этиленовой и иминной кратных связей. Карбонильная группа в этих условиях не восстанавливается. При избытке карбонильного субстрата возможна нуклеофильная атака второго атома азота карбамидного реагента, что приводит к образованию N,N’-диалкилфурилзамещённых мочевин 7 е-ж.

7 е-ж

Характеристики ИК–, ЯМР1Н- спектров соединений 7 а-ж полностью соответствуют структуре.

Фурилалкилкарбамиды 7 являются эффективными синтонами получения циклических мочевин гидроазиновых рядов, а также представляют самостоятельный практический интерес (раздел 6).

2. Реакции межмолекулярной конденсации алициклических кетонов с тиокарбамидами. Синтез конденсированных тиазолов.

Взаимодействие между циклическими карбонильными субстратами и тиомочевинами осуществляли при нагревании до 100ОС, при постоянном перемешивании реагентов в среде диметилсульфоксида с добавлением избытка соляной кислоты.

5 д-е 6 в-д 8 а-г

8: R=H, n=1 (а); R=Ph, n=1 (б); R=-Naph, n=1 (в); R=2,6-Me-C6H3, n=2 (г).

Вероятно, в данных условиях диметилсульфоксид окисляет тиомочевину до S-окиси, востанавливаясь с образованием диметилсульфида:

Взаимодействие электрофильной серы (в виде S-окиси) и -углеродного атома енольной формы кетона приводит к образованию мезомерно стабилизированного интермедиата:

Циклизация интермедиата возможна за счет атаки иминогруппы и вторичной аминогруппы с образованием изомерных систем 8 и В. Согласно расчетным и спектральным данным, первое направление является предпочтительным. По данным ТСХ ЯМР 1Н для синтезированных тиазолов возможна прототропная таутомерия. В кристаллическом состоянии реализуется форма 8.

Характеристики ИК–, ЯМР1Н- спектров соединений 8 а-г полностью соответствуют структуре.

Таким образом, предложен удобный, одностадийный метод синтеза аннелированных тиазолов.

3 Реакции внутримолекулярной циклизации тиосемикарбазонов насыщенных и , –сопряженных кетонов.

3.1 Гетероциклизация тиосемикарбазонов насыщенных (циклических и ациклических) кетонов в условиях кислотного катализа.

Синтез спиросочленнёных тиадиазолинов.

Тиосемикарбазоны насыщенных карбонильных соединений 9 получены путем нуклеофильного взаимодействия тиосемикарбазида и соответствующих альдегидов и кетонов 5.

5 в-е 9 а-г

9: R=2-Fur, R1=H (а); R=2-Tiof, R1=H (б); R+R1=-(CH2)5-(в); R+R1=-(CH2)6- (г)

Тиадиазолины 10 были получены путём внутримолекулярной циклизации исходных тиосемикарбазонов 9 в условиях реакции ацилирования. Циклизация проводилась в избытке уксусного ангидрида при температуре 400С в течение 1-1.5 часов.

9а-г 10 а-г

10: R=2-Fur, R1=H (а); R=2-Tiof, R1=H (б); 2R+R1=-(CH2)5-(в); R+R1=-(CH2)6- (г)

Вероятно, первоначально происходит ацилирование первичной амидогруппы тиосемикарбазона 9. Образующаяся уксусная кислота вследствие высокой поляризующей способности благоприятствует реализации ионного механизма реакции. Интермедиат А в кислой среде переходит в тиольную форму В и активируется сернистый нуклеофильный центр.

В дальнейшем имеет место гетероциклизация, приводящая к интермедиату С. На последней стадии происходит стабилизация образовавшегося тиадиазолинового цикла путем ацилирования свободной вторичной аминогруппы, с образованием целевого продукта реакции 5,5-дизамещенного2-ацетиламино-4-ацетил -5Н-1,3,4-тиадиазолина 10. В спектрах ЯМР 1Н 1,3,4-тиадиазолинов 10 а-г присутствуют синглетные сигналы амидного протона 8.45-9.36 м.д., синглетные сигналы ацетильных атомов водорода 2.12-2.83 м.д., а также в соединениях 10 а-б сигналы протона при третичном атоме углерода гетерокольца 1.95-2,05 м.д. В спектрах ЯМР 13C для соединений 10 в-г наблюдается сигнал четвертичного атома углерода 80,2-83,8 м.д..

3.2 Гетероциклизация тиосемикарбазонов ,-енонов.

Синтез арил(фурил)метилидентиадиазолинов

Введение арил(гетарил)метилиденового заместителя в структуру целевой 1,3,4-тиадиазолиновой системы позволяет моделировать гетероциклические ансамбли, обладающие новыми химическими и биологическими свойствами. В связи с этим, построение данных систем является актуальным.

Тиосемикарбазононы ,-ненасыщенных кетонов 11 были получены при взаимодействии ,-ненасыщенных кетонов 1 а-б, 2 а-е и тиосемикарбазида в водно-спиртовой среде при мольном соотношении реагентов без катализа.

2 а-е

11: R=Ph, R1=H, R2=CH3 (а); R=2-Fur, R1=H, R2=CH3 (б); R=2-Fur, R1+R2=-(CH2)4- (в); R=2-Fur, R1+R2=-(CH2)3- (г); R=2-Fur,R1+R2=-(CH2)5-(д); R=Ph, R1+R2=-(CH2)4- (е); R=4-MeO- C6H4, R1+R2=-(CH2)4-(ж); R=2-Cl- C6H4, R1+R2=-(CH2)4- (з);