Моно- и полиядерные гетероциклические соединения с фрагментами экранированного фенола. синтез и применение

На правах рукописи

АБУ-АММАР ВАЛИД МОЛХЕМ

МОНО- И ПОЛИЯДЕРНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ФРАГМЕНТАМИ ЭКРАНИРОВАННОГО ФЕНОЛА.

СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Москва – 2007г.

Работа выполнена в Российском Государственном Университете нефти и газа им. И.М. Губкина

Научные консультанты: доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

Кошелев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Дорогов Михаил Владимирович

доктор химических наук, профессор

Шевелев Святослав Аркадьевич

доктор химических наук, профессор

Шуталев Анатолий Дмитриевич

Ведущая организация: Московский государственный текстильный университет им. А.Н. Косыгина

Защита состоится "__5_" __ноября_____ 2007г. в ______ час. в ауд. _____ на заседании диссертационного совета Д 212.200.12 при Российском Государственном Университете нефти и газа им. И.М. Губкина по адресу: 119991, ГСП-1, Москва В-295, Ленинский проспект, д. 65.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета.

Автореферат разослан "____" _____________ 2007г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

к.т.н. доцент Иванова Л.В.

Актуальность темы. Актуальность исследований в области соединений, содержащих фрагменты пространственно-затрудненных (экранированных) фенолов, обусловлена как особенностями их строения и поведения в химических превращениях, так и широким диапазоном их применения в ряде отраслей промышленности, в том числе для решения задач обеспечения жизне­деятельности и здоровья человека.

Пространственно-затрудненные фенолы являются эффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, чем обусловлено их использование для защиты различных органических материалов от окислительной и термической деструкции. Большое значение приобрело использование производных экранированного фенола в качестве антиокислительных компонентов моторных и реактивных топлив, смазочных масел, пищевых продуктов. Соединения этого ряда обладают высоким индексом биологической активности, среди которых найдены высокоэффективные антиоксиданты, малотоксичные противовоспалительные нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические, кардиологические и антимикробные препараты. Большое значение приобретает использование соединений экранированного фенола как компонентов полимерных и текстильных материалов. Создание эффективных текстильных вспомогательных веществ для модификации и защиты современных волоконных и нетканых материалов от окислительной деструкции, биоповреждений и других негативных воздействий, для создания текстильных изделий специального назначения является актуальной задачей химии и химической технологии в настоящее время.

Вместе с тем, несмотря на достигнутые успехи в этой области химии, на современном этапе развития промышленности новые материалы и технологические процессы требуют создания высокоэффективных препаратов с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом утилитарных свойств, что ставит актуальную задачу синтеза и изучения свойств новых представителей ряда пространственно-затрудненных фенолов. Анализ исследований в этой области позволяет утверждать, что наиболее перспективный подход в направлении создания новых материалов состоит в объединении в одной органической молекуле фрагмента экранированного фенола с активными функциональными группами или, что лучше, гетероциклическими соединениями. Результаты некоторых исследований уже подтвердили, что сочетание в молекуле функционально-замещенного фрагмента и пространственно-затрудненной фенольной группы может привести к созданию новых соединений, обладающих комплексом полезных свойств, в том числе проявляющих биологическую активность. На наш взгляд, наиболее актуальное направление развития химии соединений экранированного фенола состоит в разработке методов синтеза полиядерных азотсодержащих гетероциклических соединений, в состав которых входят два и более фрагментов экранированного фенола.

Цель работы заключается в разра­бот­ке общих подходов к синтезу моноядерных и – на их основе - конденсированных азотсодержа­щих гетероциклических соединений с фрагментом экранирован­но­го фенола, а также в поиске веществ с полезными свойствами среди синте­зи­ро­ван­ных сое­ди­нений. В рамках диссертационной работы решались следующие задачи:

1. Разработка ряда общих методов функционализации производных экранированного фенола - синтонов азотсодержащих гетероциклических соединений.

2. Разработка препаративных методов получения моноядерных гетероциклов с фрагментом экранирован­но­го фенола, способных к дальнейшим реакциям пристройки новых циклов.

3. Поиск путей синтеза различных азотсодержащих конденсированных гетероциклических систем с фрагментом экранированного фенола.

4. Поиск путей практического применения полученных соединений.

Постановка задач настоящего исследования обусловлена стремлением к созданию системного подхода в области поиска перспективных промышленных материалов нового поколения на основе экранированных фенолов.

Научная новизна. В ходе выполнения исследования, направленного на синтез и изучение свойств неописанных в литературе моноциклических и конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола, впервые:

- установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки

- производные пространственно-затрудненного фенола с C=N-группировками (азометины, иминоэфиры, гидразиды, N-ацилгидразоны, семикарбазоны тиосемикарбазоны, дитиокарбазаты) использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола – производных имидазола, тиазола, оксазола, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола, пиперидина, хиназолина, сим-триазина

- получен ряд аннелированных гетероцикличских систем, содержащих 1 и более фрагментов экранированного фенола

- показано, что 2-имидазолины с фрагментом экранированного фенола подвергаются циклизации в 2,3-дигидропирроло[1,2-a]имидазолы и 2,3,5,6,7,7a- гексагидроимидазо[2,1-b]-окса­золы при взаимодействии с галогенметил­кетонами и оксиранами.

- 1,2,4-триазол-5-тионы с фрагментом экранированного фенола использованы для получения тиазоло[2,3-c]1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло [2,3-c]1,2,4-триазолов, разработан метод встречного синтеза тиазоло[2,3-c]1,2,4-триазолов, исходя из тиазолил-2-гидразина.

- иминоэфиры и их соли с фрагментом экраниро­ванного фенола, использованы для получения конденсированных гетероциклических соединений

- проведены широкие исследования прикладных свойств синтезированных функционально-замещенных и гетероциклических соединений, показана перспективность их применения в качестве эффективных присадок к углеводородным топливам, смазочным маслам, текстильных вспомогательных материалов. Среди полученных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола найден ряд видов биологической активности: биоцидная, противовоспалительная, радиопротектроная, противоопухолевая и антилейкимическая, антимутагенная.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных моноциклических и полиядерных азотсодержащих гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с фрагментом экраниро­ванного фенола, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа азотсодержащих синтонов для получения гетероциклов; простые схемы синтеза (2-3 стадии) из доступных исходных веществ; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую региоспецифичность реакций. Таким образом, разработка указанных методов открыла новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой.

Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, антиоксидантную, противовоспалительную, противоопухолевую, радиопротекторную и антимутагенную активность при умеренной либо низкой токсичности.

В результате проведенных испытаний среди синтезированных гетероциклов выявлены соединения, являющиеся эффективными антиокислительными присадками для реактивных топлив и синтетических смазочных масел, компонентами композиционных присадок для стабилизации компаундированного дизельного топлива и минеральных смазочных масел, полифункциональными присадками к смазочными маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, высокоэффективными защитными присадками, противо­окислительными и биоцидными модификаторами химических волокон.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научном семинаре "Актуальные проблемы применения нефтепродуктов" (Псков, 1998), П Международной конференции "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (Иваново, 1999), XI Всероссийской и XII, XV и XVI Международной конференциях "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 1998, 2002; Москва, 1999, 2003), III и V научно-технических конференциях "Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России" Москва, 1999, 2003), Всероссийских научно-технической конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2002, Москва; ТЕКСТИЛЬ-2003, Москва), II и III Всерос­сий­ских научно-практических конференциях «Нефтегазовые и химические технологии» (Самара, 2001, 2003), VI Республиканской научно-технической конференции "Нефтехимия-2002" (Нижнекамск, 2002), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2003" (Москва), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции "Нефтегазовые и химические технологии".

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 22 статьи и тезисы 19 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 496 страницах машинописного текста, включающего 65 таблиц и 14 рисунков, и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов в четырех главах, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы из 598 наименований.

Основное содержание работы

Синтез функционально-замещенных производных пространственно-

затрудненного фенола

Открытые почти 130 лет назад, азометины (основания Шиффа) в ряду экранированных фенолов до сих пор изучены недостаточно. Поэтому было изучено взаимодействие доступных карбонильных соединений этого типа 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил­бензальдегида (2.1) и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона (2.2) с различными аминами и диаминами, гидразином, тиосемикарбазидом и их производными.

Обычно азометины получают взаимодействием эквимолекулярных количеств карбонильного соединения и первичного амина в спиртовом растворе при умеренном нагревании. Однако в случае гидроксибензальдегида (2.1) оказалось, что в указанных условиях реакция гладко протекает только с алифатическими аминами, бензиламином и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидином - при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле или пропаноле-2 в течение 4-5 час. Целевые азометины (2.3а-в, и-п) образуются с выходами 74-90%.

Азометины (2.3г-м) получены при кипячении реагентов в толуоле или диоксане в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты в течение 12-14 ч с выходами 72-84 %. Различия в протекании реакций для алифатических и ароматических аминов связаны со снижением основности аминогруппы при переходе от алифатических производных к ароматическим и гетероциклическим и с пониженной реакционной способностью карбонильной группы в альдегиде (2.1). Азометины (2.6) и (2.7) получены с выходами 80-82% при кипячении альдегида (2.1) с 4-аминоморфолином или 4-амино-1,2,4-триазолом в спирте. Бисазометины (2.5а-в) образуются с выходом 74 % при кипячении (2 ч) альдегида (2.1) с гидразингидратом, 1,2-этилендиамином или 1,6-гекса­метилендиамином (молярное соотношение 2:1) в пропаноле-2 в течение 1,5 ч. Не получены бисазометины альдегида (2.1) с 2,6-диаминопиридином, 2,4-диамино-6-фенил- и 2,4-диамино-6-додецил-симм-триазином: несмотря на проведенное варьирование условий реакции (температура, продолжительность процесса, растворитель, количество кислотного катализатора и т.д.), из реакционных смесей были выделены только исходные соединения.

Из 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона (2.2) и гексиламина, бензиламина, п-аминофенола, 2-аминотиазола и 2-аминопиридина с выходами 62-73% синтезированы азометины (2.4а-д ; см. табл. 2.3). Азометины (2.4а,б) получены при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле (3ч), а азометины (2.4в-д) при длительном (14-16 ч) кипячении в толуоле с каталитическим количеством уксусной кислоты.

Изучено взаимодействие бензальдегида (2.1) и ацетофенона (2.2) с гидразидами -гидроксифенилуксусной (миндальной), 2-фуранкарбоновой (пирослизевой), индолил-3-уксусной, 4-пиридинкарбоновой (изоникотиновой), бензимидазолил-2-уксусной и бензотиазолил-2-тиоуксусной кислот. Установлено, что соответствующие N-ацилгидразоны 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил­бензальдегида (2.8а-е) и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенола (2.9а,б) N-ацил-N’-(-R1-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)гидразины могут быть получены с хорошими выходами при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в пропаноле-2 (5-6 ч) в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.

Конденсация бензальдегида (2.1) с тиосемикарбазидом, 4-фенил –, 4-аллилтиосемикарбазидом в 4-R-тиосемикарбазоны (2.10а-в) также протекает в условиях кислотного катализа с выходами 73-79 % (метод А), а метиловый эфир N-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)- дитиокарбазиновой кислоты (2.11) был получен с выходом 86 % в при кипячении эквимолекулярных количеств альдегида (2.1) и метилдитиокарбазата в метаноле в течение 1 ч.

При продолжительном (14-16 ч) кипячении метилового эфира (2.11) с избытком аллиламина, морфолина, 2-аминотиазола или 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина (молярное соотношение 1:2) в бутаноле-1 также получены тиосемикарбазиды 10в-е с выходами 58-66 % (метод Б).

Синтезирован ряд ацилгидразонов (2.13) с одной и двумя группами экранированного фенола на основе гидразида 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)уксусной кислоты (2.12) и ряда ароматических и гетероциклических альдегидов.

Одним из наиболее изученных химических превращений азометинов является их восстановление до вторичных аминов. В работе исследовано восстановление N-замещенных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденаминов (2.3б,в,ж,к,м-о) при действии боргидрида натрия в спиртах (метод А), одного из наиболее эффективных и в то же время селективных восстановителей С=N- связи в азометинах различного строения. Установлено, что наиболее целесообразно проводить восстановление азометинов (2.3б,в,ж,к,м–о) при кипячении реагентов (молярное соотношение азометин : NaBH4 = 1 : 2) в этаноле в течение 4-5 ч с контролем при помощи ТСХ до исчезновения в реакционной смеси исходного азометина). Целевые N-R-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламины (2.14а-ж) образуются с выходами 68-83%. При проведении реакций в метаноле или пропаноле-2 выходы аминов снижаются на 10-15%. Увеличение количества боргидрида натрия до 3-4-х эквивалентов и продолжительности процесса до 6-8 ч не приводит к заметному повышению выходов бензиламинов (2.14а-ж).

Восстановление боргидридом натрия N-(2-гидроксифенил)- (2.3д) и N-(4-гидроксифенил)-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамина (2.3е) оказались неудачными из реакционных смесей были выделены только исходные азометины (2.3д,е). По-видимому, это связано с тем, что в щелочной среде, которая реализуется в ходе реакции, азометины (2.3д,е) подвергаются таутомерному превращению в соответствующие п- или о- хинонамины, которые инертны по отношению к боргидриду натрия. N-бензил- (2.14б) и N-(2-метоксифенил)-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил­бензиламин (2.14в) были также синтезированы с выходами 42-46% каталитическим гидрированием азометинов (2.3в,ж) в присутствии 5% мас. платинового катализатора при атмосферном давлении и температуре 45-500С (1-1,5 ч) в уксусной кислоте (метод Б). Однако при гидрировании азометинов (2.3в,к) в этаноле в присутствии 10% мас. никеля при 400С и давлении 80 атм происходит разложение и сильное осмоление гидрогенизата, из которого не удалось выделить индивидуальные соединения. Восстановлением азометинов (2.3п) и (2.5б) получены производные этилендиамина (2.16) - (2.18) с фрагментами экранированного фенола при атомах азота. Монозамещенный этилендиамин (2.18) был также получен с выходом 55% встречным синтезом алкилированием безводного этилендиамина 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилхлоридом.

В последние годы бурно развивается применение дииодида самария в качестве мощного агента одноэлектронного переноса. Этот реагент широко используется в восстановительной димеризации карбонильных соединений в виц-диолы, в конденсациях типа пинаколиновой и других.