Синтез полиядерных соединений на основе реакции производных перимидина с азо- и диазосоединениями

На правах рукописи

Головченко Алла Сергеевна

Синтез полиядерных соединений на основе реакции производных перимидина с азо- и диазосоединениями

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Астрахань - 2013

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет» на кафедре химии

Научный руководитель:		доктор химических наук, профессор Аксенов Александр Викторович
Официальные оппоненты:		доктор химических наук, профессор Великородов Анатолий Валериевич (ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», заведующий кафедрой органической и фармацевтической химии) кандидат химических наук, старший научный сотрудник Лукьянов Борис Сергеевич (научно-исследовательский институт физической и органической химии ФГОУ ВПО "Южный федеральный университет", заместитель директора)
Ведущая организация:		ФГБУН «Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук» (г. Пермь)

Защита диссертационной работы состоится «6» июня 2013 года в 1200 часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «29» апреля 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор химических наук, доцент Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Хорошо известна роль, которую играют в современной теоретической и прикладной химии полиядерные ароматические соединения. Среди них свою нишу занимают производные пирена и его азааналоги. К таким веществам относятся некоторые красители, органические люминофоры. На основе азапиренов удалось получить ряд лекарственных препаратов, причем наиболее важное место из них занимают люминесцентные интеркаляторы. Несмотря на то, что возможно огромное количество различных структур азапиренов (порядка 300), в настоящее время синтезировано только небольшое количество их представителей. Такое положение связано с тем, что отсутствуют удобные синтетические методы их получения.

В нашей лаборатории удалось накопить значительный опыт разработки методов пери-аннелерования. Среди них особо представлены методы, созданные на основе ацилирования азафеналенов посредством системы реагентов 1,3,5-триазины в ПФК, которая была найдена в нашей лаборатории. С помощью этой системы реагентов удалось создать одностадийные методы пери-аннелирования циклов различного размера к перимидинам, другим азафеналенам, феналенам, которые легко реализуются, так как в их основе лежат простые методики, являющиеся общими для широкого спектра производных нафталина. Эта методика дала возможность разработать способы пери-аннелирования [c,d]пиридинового, карбоциклического, а так же пиридазинового ядра. К сожалению данный метод, как было установлено, не носит общий характер. Исходя из вышесказанного, дальнейшее развитие методологии пери-аннелирования, особенно пиридазинового ядра, представлялось важным. Именно решению этой проблемы посвящена диссертация.

Так, очевидно, что применение новых N-электрофилов, таких как диэтилазодикарбоксилат (DEAD) даст возможность ввести в пери-положение нафталиновой системы атом азота или фрагмент N-N. Применение таких новых реагентов открывает перспективы создания неописанных в литературе методов пери-аннелирования, в том числе гетероциклических фрагментов, о которых говорилось выше.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 10-03-00193а).

Цель работы: разработка на основе аза- и диазасоединений методов пери-аннелирования пяти-, шести- и семичленных циклов, содержащих атомы азота, связанные с пери-положением нафталинового фрагмента.

Задачи исследования.

1. Исследование поведения перимидинов, в том числе содержащих различные заместители: карбонильную или ацетамино группу в пери-положении, в реакции с DEAD в ПФК;

2. Выяснение поведения перимидинов в синтетической последовательности: реакция с DEAD в ПФК - ацилирование - гетероциклизация;

3. Изучение синтетической последовательности: электрофильное аминирование азидом натрия в ПФК – реакция с гидразидами кислот;

4. Выявление возможности синтеза азепинов – производных перимидина с помощью последовательности реакции Шмидта и конденсации с карбонильными соединениями;

5. Определение возможностей создания методов пери-аннелирования, используя продукты азосочетания альдегидов и кетонов перимидинового ряда;

6. Установление строения синтезированных соединений.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

Разработан метод синтеза диэтил-1-(перимидин-6(7)-ил)-1,2- гидразиндикарбоксилатов, основанный на реакции соответствующих перимидинов с диэтилазодикарбоксилатом (DEAD) в полифосфорной кислоте. Эта комбинация реагентов ранее не применялась.

Показано, что данная комбинация реагентов эффективна для пери-аннелирования шести- и семичленных азотсодержащих гетероколец к азафеналенам. Так, при наличии в пери-положении перимидина карбонильной группы применение DEAD в ПФК позволяет получить 1,2,6,8-тетраазапирены. В случае ацетаминоперимидинов эта система реагентов позволяет аннелировать семичленный – 1,2,4-триазепиновый цикл.

Найдена новая мультикомпонентная реакция перимидинов с 1,3,5-триазинами и диэтилазодикарбоксилатом в полифосфорной кислоте, приводящая к пери-аннелированию пиридазинового кольца.

Установлено, что ранее найденная в нашей лаборатории система реагентов азид натрия в ПФК является эффективной для пери-аннелирования пиридазинового цикла. Показано, что последовательность электрофильного аминирования перимидинов избытком азида натрия в ПФК и последующая one pot реакция с гидразидами кислот приводит к образованию аминопроизводных 1,2,6,8-тетраазапиренов.

Разработан метод аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта – алкилирование карбонильными соединениями.

Показана возможность применения реакции азосочетания перимидинов для пери-аннелирования пяти- и шестичленных циклов. Найдено, что последовательное азосочетание карбонильных соединений перимидинового ряда и восстановление цинком в уксусной кислоте приводит к 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналенам. Реакция продуктов азосочетания с гидразин-гидратом приводит к 1,2,6,8-тетраазапиренам.

Методология и методы. Использовались классические методы синтетической органической химии, а также современные физико-химические методы установления структуры новых соединений.

На защиту выносятся.

1. Новый подход к синтезу пери-аннелированных гетероциклов, в основе которого лежит применение диэтилазодикарбоксилата в полифосфорной кислоте и заместителя в соседнем пери-положении, который может присутствовать в исходной молекуле или вводиться в ходе реакции.
2. Новый метод пери-аннелирования пиридазинового кольца на основе неизвестной ранее синтетической последовательности: реакция перимидинов с азидом натрия в ПФК и последующая one pot реакция с гидразидами кислот.
3. Метод пери-аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта – алкилирование карбонильными соединениями.
4. Методы пери-аннелирования пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероколец с использованием продуктов азосочетания альдегидов и кетонов перимидинового ряда.

Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью 1H, 13С ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, в ряде случаев встречным синтезом.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на X международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Азов, 2010), II –й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010), III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), I-ой и II-ой всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» посвященной всемирному году химии и 80-летию СГУ (Железноводск, 2011), XIV-й молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XV Молодежной школы - конференции по органической химии (Уфа, 2012), 54-57 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2009-2012 г.г.

Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в 4 статьях перечня ВАК, 1 статье в сборнике научных трудов и 9 тезисах докладов конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 122 странице, иллюстрирована 103 схемами, 13 таблицами и 4 рисунками. Библиография содержит 269 литературных ссылок.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по применению DEAD в органическом синтезе. Вторая глава – обсуждение полученных результатов, третья – экспериментальная часть.

Основное содержание работы

1. Реакция производных перимидина с диэтилазодикарбоксилатом в полифосфорной кислоте

Арилгидразины являются широко используемыми интермедиатами в синтезе различных веществ, обладающих полезными свойствами: индолы, пиразолы и многие другие. До начала наших работ гидразины перимидинового ряда известны не были, хотя разработка метода синтеза таких соединений позволила бы получить как перимидины с гетарильным заместителем в положении 6(7), так и создать новые методы пери-аннелирования азотсодержащих гетероколец.

Как известно, стандартным способом получения арилгидразинов является следующая синтетическая последовательность: нитрование – восстановление – диазотирование – восстановление. Эта последовательность мало подходит для синтеза гидразинов, производных перимидина 1а из-за трудностей реализации нитрозирования соответствующих аминов (например, вследствие внутримолекулярного азосочетания по соседнему пери-положению), низкий выход по причине многостадийности процесса.

Исходя из этого было интересно снизить число стадий и разработать одно- или двухстадийный метод получения таких соединений. Как следует из литературного обзора, в последнее время были разработаны одностадийные методы получения алкил- и арилгидразинов, основанные на использовании диэтилазодикарбоксилата (DEAD). В качестве катализаторов авторы процитированных работ применяли кислоты Льюиса или Бренстеда. Исходными соединениями были не только арены, но и различные металлоорганические соединения.

Мы решили модифицировать методологию с использованием DEAD, адаптировав её к синтезу гидразинов перимидинового ряда. Важным дополнительным требованием к методу являлась перспектива одновременного использования реакции с последующим алкилированием и ацилированием.

Таким реагентом было решено использовать DEAD в полифосфорной кислоте. Оказалось, что взаимодействие при 65-70 0С перимидинов 1 a-c с DEAD в мольном соотношении 1:1.15 в присутствии полифосфорной кислоты, которая содержит 80% P2O5, приводит к ранее недоступным диэтил-1-(перимидин-6(7)-ил)-1,2- гидразиндикарбоксилатам 2a–c с выходом 36–43%.

1, 2a: R=H; b: R=Me; c: R=Ph;

Далее необходимо было определить возможность протекания такой реакции при наличии карбонильной группы в пери-положении перимидина. В этом случае можно было ожидать, что после гидразинирования таких соединений с помощью DEAD будет происходить замыкание шестичленного гетероциклического кольца.

Тетрагидротетраазапирены 5a-i, которые образуются при этом, могут превращаться в дигидротетраазапирены 6a-i, теряя молекулу воды.

Оказалось, что реакция двухкратного мольного избытка DEAD с 6(7)-формилперимидинами (3a-с) в полифосфорной кислоте при 80-90 0С (продолжительность реакции 3 ч) с последующим кипячением после разбавления водой с раствором фосфорной кислоты в течение 1 ч приводит к 1,2,6,8-тетраазапиренам 7a-с. Таким же образом ведут себя 6(7)-ацетил- и 6(7)-бензоилперимидины (3d-i). Выход равен 32-39%.

Вероятно, при кипячении в воде дигидротетраазапирены 6a-i подвергаются гидролизу и после окисляются кислородом воздуха.

Не исключено, что в качестве окислителя выступает избыток DEAD. Такие процессы, как отмечалось в литературном обзоре, хорошо известны.

Разработанный метод оказался в целом эффективным для синтеза 1,2,6,8-тетраазапиренов 7a-i, но у него есть существенный недостаток – необходимость предварительного формилирования или ацилирования перимидинов 1a-с. Поэтому было принято решение разработать метод, лишённый такого недостатка.

В более ранних исследованиях было установлено, что перимидины легко реагируют с 1,3,5-триазинами 8a-c в ПФК с образованием продуктов формилирования и ацилирования. Очевидно было предположить, что эту реакцию можно совместить с гидразинированием с помощью DEAD в ПФК.

Было установлено, что реакция перимидинов (1a-c) с 2-х кратным молярным избытком DEAD в полифосфорной кислоте при 65-70 0С, последующей one pot реакцией с 1,3,5-триазинами 8a-c при температуре 100–110 °C приводит к образованию 1,2,6,8-тетраазапиренов 7a–i с удовлетворительными выходами (38-52%).

Далее мы выяснили, что превращение можно реализовать как мультикомпонентную реакцию, нагревая реакционную смесь сначала при 65-70 0С в течение 3 ч, а затем, повысив температуру до 100–110 °C - еще 5 ч. Выход при таком варианте реализации процесса не изменяется.

Наиболее вероятный механизм может включать образование гидразинов 2a–c, их последующую реакцию с триазинами 8а-с по свободному пери-положению. Далее происходит гетероциклизация в результате раскрытия триазинового цикла в промежуточных содинениях 9a-i с образованием интермедиатов 10a-i. Циклизация этих веществ дает промежуточные

11a-i, которые, в результате потери молекулы соответствующих амидина и нитрила, образуют дигидропроизводные 6a-i. Из этих веществ образуются тетраазапирены по схеме, описанной выше.

1a: R1 = H; b: R1 = Me; c: R1 = Ph;

6, 7, 9-11a: R1 = R2 = H; b: R1 = Me, R2 = H; c: R1 = Ph, R2 = H; d: R1 = H, R2 = Me;

e: R1 = R2 = Me; f: R1 = Ph, R2 = Me; g: R1 = H, R2 = Ph; h: R1 = Ph, R2 = Me;

i: R1 = R2 = Ph; 8a: R2 = H; b: R2 = Me; c: R2 = Ph;

Несмотря на удобство, разработанный метод также имеет один достаточно существенный недостаток – использование 1,3,5-триазинов – достаточно дорогостоящих соединений, большинство из которых коммерчески недоступны, в отличие от альтернативных ацилирующих реагентов, способных работать в ПФК, которыми являются карбоновые кислоты. Поэтому была поставлена задача разработки метода синтеза тетраазапиренов 7a-i с использованием этих соединений.

Мы показали, что реакция перимидинов (1a-c) с 2-х кратным молярным избытком DEAD в полифосфорной кислоте при 65-70 0С, последующая one pot реакция с уксусной или бензойной кислотой при температуре 110-120 0С приводит с удовлетворительным выходом (44-58%) к образованию 1,2,6,8-тетраазапиренов.

1a: R1 = H; b: R1 = Me; c: R1 = Ph;

7d: R1 = H, R2 = Me; e: R1 = R2 = Me; f: R1 = Ph, R2 = Me; g: R1 = H, R2 = Ph;

h: R1 = Ph, R2 = Me; i: R1 = R2 = Ph; 8a: R2 = H; b: R2 = Me; c: R2 = Ph;

Реакция с карбоновыми кислотами протекает так же как с 1,3,5-триазинами по аналогичному механизму. Этот механизм включает образование гидразинов 2a–c, последующую реакцию этих соединений с карбоновыми кислотами по свободному пери-положению. Циклизация промежуточно образующихся кетонов и последующая дегидратация приводит к дигидропроизводным 6d-i, которые образуют тетраазапирены 6d-i путем гидролиза и последующего окисления, как описано выше.

Многие производные азепинов, как известно, обладают высокой биологической активностью. В тоже время триазепины, конденсированные с азафеналенами, являющиеся аналогами природных соединений, например, плеадиена, оставались, до начала наших работ неизвестными.