Окислительное алкиламинирование диазинонов: экспериментальное и теоретическое исследование

На правах рукописи

Буров Олег Николаевич

Окислительное алкиламинирование диазинонов:

экспериментальное и теоретическое исследование

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2009

Работа выполнена на кафедре органической химии Южного федерального университета

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Гулевская Анна Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Курбатов Сергей Васильевич

доктор химических наук, профессор

Ельчанинов Михаил Михайлович

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится 24 декабря 2009 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в Научно-исследовательском институте физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, д.194/2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, д.148.

Автореферат разослан «______» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук А.С. Морковник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Аминоазиноны – важный класс биомолекул, наиболее яркими представителями которого являются азотистые основания нуклеиновых кислот цитозин 1 и гуанин 2a. Интерес исследователей к амино- и алкиламиноазинонам определяется их разнообразной фармакологической активностью: антиаритмической, гипотензивной, антитромботической и т.д. Некоторые из них введены в медицинскую практику: например, антивирусный препарат ацикловир 2b, противовоспалительное и анальгетическое средство эморфазон 3, иммуномодулятор бропиримин 4, используемые при лечении ВИЧ-инфекции ламивудин 5 и зальцитабин 6 и т.д. Уникальные свойства аминоазинонов (склонность к образованию водородных связей, комплексообразованию и самоорганизации, биологическая активность) во многом связаны с наличием в их составе амидного карбонила, циклической группы NH и аминогруппы.

Особое внимание ученых привлекает то обстоятельство, что некоторые аминоазиноны могут служить аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. Так, например, 6-аминопиразин-2(1H)-он подобно гуанину способен координировать цитозин:

Известные методы получения амино-, алкиламино- и ариламиноазинонов основаны преимущественно на реакциях циклизации и нуклеофильного замещения хорошо уходящих групп (Hal, RS, CN, SCN). Многие из них отличаются трудоемкостью, недостаточной селективностью и универсальностью, т.е. разработка нового синтетического подхода к аминоазинонам – весьма актуальная задача.

Классическая стратегия синтеза аминопроизводных аренов и гетаренов основана на нуклеофильном ипсо-замещении, как правило, в активированных электроноакцепторными заместителями субстратах. Более общий подход - катализируемое комплексами палладия сочетание арилгалогенидов (или трифлатов) с аминами по Бухвальду-Хартвигу. В случае -дефицитных субстратов хорошей альтернативой этим методам может быть реакция окислительного (алкил)аминирования. С точки зрения механизма, окислительное (алкил)аминирование – это двухстадийный процесс, включающий образование Н-аддукта и его окислительную ароматизацию (схема 1). Данная методология достаточно эффективна, не требует предварительного введения в ароматический субстрат хорошей уходящей группы, а также свободна от использования дорогостоящих катализаторов и лигандов. Однако примеры ее использования ограничены преимущественно азинами и их нитропроизводными.

Схема 1

Целью настоящей работы было экспериментальное и теоретическое исследование реакции окислительного алкиламинирования моноциклических и конденсированных диазинонов 7-11, и разработка на этой основе нового метода синтеза алкиламинодиазинонов.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1) осуществить синтез алкиламинопроизводных моноциклических диазинонов и диазинонов, конденсированных с урацильным или бензольным кольцом, путем окислительного алкиламинирования соответствующих диазинонов;

2) исследовать эффективность систем алкиламин/AgPy2MnO4, алкиламин /AgMnO4 и алкиламин /КMnO4 в реакции окислительного алкиламинирования перечисленных диазинонов;

3) проанализировать реакционную способность диазинонов с привлечением квантовохимических методов.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые показано, что моноциклические и конденсированные с урацильным или бензольным кольцом диазиноны вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе алкиламин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в положении по отношению к карбонильной группе диазинона. Реакционная способность диазинонов определяется взаимным расположением гетероатомов и карбонильной группы, а также наличием, ориентацией и природой аннелированного ядра. Диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, наиболее активны в реакции окислительного алкиламинирования. Моноциклические диазиноны демонстрируют самую низкую активность, а некоторых случаях разрушаются в системе алкиламин/окислитель. Диазиноны более активны в реакциях окислительного алкиламинирования по сравнению с соответствующими диазинами.

На примере 2-метилциннолин-3(2Н)-она впервые установлено, что реакция окислительного алкиламинирования может сопровождаться частичным или полным N-дезалкилированием входящей алкиламиногруппы. Предложен механизм дезалкилирования, включающий NH-депротонирование 4-алкиламиноциннолонов, окисление соответствующего N-аниона до азометина и последующий гидролиз (или аминолиз).

Предложен новый синтетический подход к алкиламинодиазинонам, заключающийся в окислительном алкиламинировании диазинонов, отличающийся экспериментальной простотой и позволяющий варьировать как гетероциклическое ядро, так и алкиламинный заместитель.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Всероссийской конференции “Современные проблемы органической химии”, посвященной 100-летию академика Н.Н. Ворожцова (Новосибирск, 5-9 июня 2007 г.); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, посвященного 100-летию первого Менделеевского съезда (Москва, 23-28 сентября 2007 г.); Международной конференции “Новые направления в химии гетероциклических соединении” (Кисловодск, 3-8 мая 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в т.ч. 3 статьи в зарубежной печати и тезисы 3 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы (183 ссылки) и приложения. Первая глава – литературный обзор, посвященный синтезу аминопроизводных диазинонов и бензодиазинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований автора. В третьей главе представлены экспериментальные методики. Объем работы – 132 стр., включая 14 табл. и 12 рис.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00485).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературе имеется лишь два сообщения об окислительном алкиламинировании азинонов. Так было показано, что при действии на 3-нитро-1,5-нафтиридин-2(1H)-он или 3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он метиламином в присутствии КМnО4 с умеренным выходом образуются соответствующие 4-метиламинопроизводные [M. Wozniak, P. Suryio, H. van der Plas. ХГС, 1996, 1652-1660; M. Grzegoek, B. Szpakiewicz. J. Heterocycl. Chem., 2006, 43, 425-430]:

По-нашему мнению, активность нитронафтиридонов в этой реакции определяется электроноакцепторным влиянием нитрогруппы. Так, мы установили, что 1-метилхинолин-2(1Н)-он не вступает в реакцию окислительного алкиламинирования, в то время как, не содержащий амидного фрагмента и азагрупп, 1-нитронафталин гладко аминируется первичными аминами в присутствии (КМnО4, AgPy2MnO4) по положениям 2 и 4.

Окислительное алкиламинирование диазинонов

Идея нашей работы возникла из случайного наблюдения. Принимая во внимание, что 6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-5,7(6H,8H)-дион 12a и его 3-хлор-производное 12b легко вступают в реакцию окислительного алкиламинирования, мы предположили, что обработка трифлата 12c бутиламином в присутствии AgPy2MnO4 приведет к образованию аминотрифлата 13с (схема 2). Однако единственным продуктом реакции оказался 4-бутиламинопиридазинон 14 (72%). Теоретически, образование соединения 14 могло быть как результатом гидролиза трифлатной группировки в целевом соединении 13с (путь “a”), так и первоначального гидролиза исходного трифлата 12c и последующего окислительного аминирования его продукта - пиридазинона 15а (путь “b”). На первый взгляд, путь “b” представлялся менее вероят-ным, так как: во-первых, C(3)=O группа соединения 15а должна быть чувствительна к действию нуклеофила и, во-вторых, пиридазинон 15а, будучи NH-кислотой, под действием амина должен превращаться в анион, инертный к дальнейшей нуклео-фильной атаке. Тем не менее, мы доказали экспериментально, что путь “b” возможен.

Схема 2

1. Окислительное алкиламинирование диазинонов,

конденсированных с урацильным кольцом

Мы нашли, что 6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-3,5,7(2H,6H,8H)-трион 15а при действии избытка первичного алкиламина и окислителя (KMnO4 или AgPy2MnO4) образует 4-алкиламинопроизводные 16a-f с умеренным или хорошим выходом (схема 3, табл. 1).

Схема 3

Как видно из таблицы 1, AgPy2MnO4 обеспечивает более высокие выходы аминоазинонов и бльшую скорость реакции по сравнению с KMnO4. Реакция 15a с бензиламином особенно показательна: при использовании KMnO4 наблюдается лишь окисление самого амина, в то время как применение AgPy2MnO4 позволяет получить 4-бензиламинопиридазинон 16g с выходом 46%.

Таблица 1. Окислительное алкиламинирование

6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-3,5,7(2H,6H,8H)-триона 15а

Алкиламин	Продукт	AgPy2MnO4 (1.2 экв., 20 оС, 2-2.5 ч)	KMnO4 (2 экв., 20 оС, 15-16 ч)
		Выход, %	Выход, %
EtNH2	16a	68a	54a
PrNH2	16b	64	52
i-PrNH2	16c	57	47
BuNH2	16d	68	64
t-BuNH2	16e	67	56
cyclo-C6H11NH2	16f	42	23
PhCH2NH2	16g	46	следы

a Реакция выполнена при -3… 0 oC.

Реакция 15a со вторичными алкиламинами и AgPy2MnO4 протекает иначе, давая в качестве единственных продуктов 3-алкиламинопиридазины 17a,b с выходом 13-15% (схема 3). По-видимому, в данном случае процесс развивается как нуклеофильное присоединение к карбонильной группе с последующим отщеплением молекулы воды, т.е. окислитель не участвует в превращении.

Схема 3

Далее мы установили, что изомерный соединению 15а 1,3-диметилптеридин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (лумазинон) 18a также вступает в реакцию окислительного алкиламинирования (схема 4, табл. 2). В отличие от 15a, взаимодействие 18a с первичными и вторичными аминами протекает в одном направлении, приводя к образованию 7-алкиламинопроизводных 19a-i. Нам не удалось выделить продукты алкиламинирования 19a пропиламином и трет-бутиламином в присутствии AgPy2MnO4, хотя исходное вещество реагировало полностью. Одной из возможных причин этого могло быть образование нерастворимых серебряных солей аминоазинонов 19b и 19e.

Схема 4

Таблица 2. Окислительное алкиламинирование

1,3-диметилптеридин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона 18a

Алкиламин	Продукт	AgPy2MnO4 (1.2 экв., 20 оС, 3.5-4 ч)	KMnO4 (2 экв., 20 оС, 15-16 ч)
		Выход, %	Выход, %
EtNH2	19a	59a	42a
PrNH2	19b	b	54
i-PrNH2	19c	71	50
BuNH2	19d	68	52
t-BuNH2	19e	b	45
cyclo-C6H11NH2	19f	43	23
Пиперидин	19g	51	40
Морфолин	19h	57	41
Et2NH	19i	28	следы