Авторефераты диссертаций >> Авторефераты по Химии

Pages: |

| 2 |

Синтез и гетероциклизации алкинилпроизводных 1,3-диметиллумазина

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Данг Ван Ши

СИНТЕЗ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

АЛКИНИЛПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ДИМЕТИЛЛУМАЗИНА

02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону

2007

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета

Южного федерального университета

Научный руководитель:	доктор химических наук, профессор Гулевская Анна Васильевна
Официальные оппоненты:	доктор химических наук, профессор Аксенов Александр Викторович кандидат химических наук Бичеров Александр Викторович
Ведущая организация:	Южно-Российский государственный технический университет (НПИ)

Защита состоится “ 11 ” мая 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006 г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан “ ” апреля 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Г. А. Душенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы все большее применение в синтезе конденсированных гетероциклов находят производные ацетилена. В общем случае к замыканию гетерокольца ведет присоединение нуклеофильной группировки к тройной углерод-углеродной связи в соответствии со схемой 1, при этом возможно образование как продуктов endo-dig-циклизации, так и гетероциклов с экзоциклической C=C связью:

Схема 1

Нам казалось, что этот метод может быть с успехом применен в ряду 6- и 7-алкинилпроизводных 1,3-диметилптеридин-2,4(1Н,3Н)-диона (1,3-диметиллумазина, 1). Выбор объекта исследования был продиктован двумя обстоятельствами: во-первых, лумазин является метаболитом фолиевой кислоты, во-вторых, гетероаннелирование на его основе позволило бы получить конденсированные соединения, близкие по структуре к таким природным птеридинам, как кофактор молибдоэнзимов молибдоптерин 2 и его метаболит уротион 3.

Еще одной отправной точкой диссертации послужила циклизация Бергмана - термическое или фотохимическое замыкание цис-3-гексен-1,5-диинов в 1,4-арины, которые в присутствии доноров атомов водорода или других свободных радикалов превращаются в соответствующие арены (схема 2).

Схема 2

Это превращение лежит в основе механизма биологического действия так называемых ендииновых антибиотиков, содержащих в своей структуре цис-3-гексен-1,5-дииновый фрагмент. На биологическом уровне роль донора атомов водорода выполняет молекула ДНК, что приводит к ее деструкции. Это определяет противовирусную и противораковую активность данных антибиотиков. Осуществление циклизации Бергмана в ряду 6,7-диалкиниллумазинов позволило бы получить производные биологически значимой молекулы - аллоксазина, что представлялось весьма интересным.

Цель настоящей диссертации состояла в синтезе и исследовании реакций гетеро- и карбоциклизации 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов 4-6.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан эффективный метод получения ранее неизвестных 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов, основанный на реакции Соногаширы.

Алкиниллумазины впервые использованы в качестве исходных веществ в синтезе пирроло[3,2-g]-, пирроло[2,3-g]-, тиено[3,2-g]-, фуро[2,3-g]-, пиридо[3,4-g]-, пирано[2,3-g]-, пирано[3,4-g]-, 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[4,3-g]- и 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]-пиридо[3,4-g]птеридинов, структурно аналогичных некоторым природным птеридинам. Пиридо[3,4-g]-, пирано[2,3-g]-, пирано[3,4-g]-, 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[4,3-g]- и 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[3,4-g]птеридины являются новыми гетероциклическими системами.

Найден новый метод синтеза [c]-конденсированных пиридинов и пиранов, заключающийся в катализируемой основанием циклизации о-(-аминовинил)- и о-(-гидроксивинил)гетарилацетиленов соответственно.

Обнаружена неизвестная ранее тандемная циклизация 6,7-диалкиниллумазинов в 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[4,3-g]птеридины и изомерные им 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]-пиридо[3,4-g]птеридины, протекающая под действием азида натрия и включающая 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона к СС связи и внутримолекулярную анионную циклизацию с участием второй СС связи.

Большинство разработанных методов имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать новые конденсированные птеридины, биоскрининг которых может дать практически полезные результаты.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы докладывались на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002) и 9 Международном симпозиуме по химии и фармакологии пиридазинов (Антверпен, Бельгия, 2004) [9th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Antwerpen – Belgium, 30th June -3rd July 2004]. По материалам работы опубликовано 3 статьи и тезисы 2 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 109 страниц состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка литературы (130 наименований) и содержит 11 таблиц, 10 рисунков и 10 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез гетероконденсированных птеридинов (литературный обзор)

В литературном обзоре, содержащем 101 ссылку, представлены сведения о природных птеридинах, конденсированных с гетерокольцом, и обобщены данные по синтезу гетероконденсированных птеридинов в соответствии с типом синтезируемой гетеросистемы.

2. Синтез алкинилпроизводных 1,3-диметиллумазина и гетероциклизации на их основе

2.1. Синтез 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов

Алкиниллумазины 4-6 были синтезированы из 1,3-диметил-6-хлорлумазина 7 и 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазина 8 по реакции Соногаширы.

Взаимодействие хлорида 7 с терминальными алкинами 9а,b,d в ДМФА в атмосфере аргона в присутствии комплексов палладия и каталитических количеств CuI и К2СО3 дает 6-алкинилпроизводные 4a,b,d (56-79%). Сочетание 7 с летучим триметилсилилацетиленом 9c проводили в запаянной ампуле в отсутствии растворителя, используя систему Pd2dba3 / PPh3 в качестве катализатора (dba – дибензилиденацетон) и Et3N как основание.

Гетарилацетилены 4 - практически бесцветные вещества с max 353-369 нм. В их ИК спектрах присутствует малоинтенсивная полоса поглощения СС при 2167-2207 см-1. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются синглеты двух N-метильных групп при 3.5 и 3.7 м.д., а также сигналы алкинильного фрагмента и протона Н(7) при 8.6-8.7 м.д. В масс-спектрах соединений 4 зарегистрированы пики молекулярных ионов интенсивностью 30–100%.

Различная подвижность атомов хлора в 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазине 8 позволяет проводить как их моно-, так и дизамещение. Взаимодействие соединения 8 с эквимолярным количеством 1-алкина в условиях реакции Соногаширы при 20-30 оС приводит к образованию 7-алкинилпроизводных 5a-f (20-64%). Реакция дихлорлумазина 8 с двукратным избытком фенил- или триметилсилилацетилена при более высокой температуре (90-100 оС) дает 6,7-диалкиниллумазины 6a,b (23-33%). Сочетанием 7-фенилэтиниллумазина 5a c (1-пиперидиноциклогексил-1)ацетиленом и 1-октином при 90-100 оС получены соединения 6с,d (37-54%).

Строение соединений 5 и 6 подтверждено спектральными данными и элементным анализом. В ИК спектрах моноацетиленов 5 присутствует полоса СС средней интенсивности при 2207-2223 см-1. В ИК спектрах диалкиниллумазинов 6 наблюдаются два различных сигнала тройных связей умеренной интенсивности, в случае триметилсилильного производного 6b подобные сигналы отсутствуют. Выполнен рентгеноструктурный анализ диацетилена 6а (рис. 1).

Рис. 1. Молекулярная структура 1,3-диметил-6,7-ди(фенил-этинил)лумазина

Предлагаемый нами синтез 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов 6, несмотря на умеренные выходы, имеет некоторые преимущества перед недавно описанным способом, основанным на циклизации 5,6-диаминоурацила с диэтинил-1,2-дикетонами [N. Choy, K. C. Russell, Heterocycles, 1999, 51, 13-16], поскольку позволяет последовательно вводить в молекулу 8 различные алкинильные группы.

2.2. Гетероциклизации 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов

Известно, что 1,3-диметиллумазин 1 легко аминируется аммиаком и алкиламинами в присутствии окислителя, образуя соответствующие 7-аминопроизводные [А. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский, Л. В. Ломаченкова, ХГС, 1990, 1575-1576]. Мы предположили, что окислительное аминирование 6-алкиниллумазинов 4 позволит получить 7-амино-6-алкиниллумазины 11, циклизация которых в присутствии основания или другого катализатора приведет к конденсированным пирролам. Однако единственным продуктом реакции 6-алкиниллумазинов 4a,b с первичными алкиламинами и AgPy2MnO4 оказались 1-R1-2-R-6,8-диметилпирроло[3,2-g]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионы 10a-f (32-75%). При обработке триметилсилилацетилена 4c пропиламином вместо ожидаемого пиррола был выделен продукт его десилилирования 10g (74%). Соединения 4a,b не реагируют с KNH2 в жидком аммиаке в присутствии KMnO4 при -60-55 oC. Триметилсилилпроизводное 4с в этих условиях, по-видимому, подвергается десилилированию и полимеризации.

Легкость обнаруженной гетероциклизации ацетиленов 4 зависит от объема исполь-зуемого амина и заместителя R. Реакция 4a,b с трет-бутиламином более продолжительна и протекает с низким выходом. При действии трет-бутиламина на соединение 4с образуется смесь пиррола 10h и о-аминоацетилена 11h в соотношении 1: 0.85 (по данным ЯМР).

Логично предположить, что превращение 410 является результатом гетероциклизации промежуточных о-аминогетарилацетиленов 11. В пользу этого свидетельствует тот факт, что сочетание 7-метиламино-6-хлорлумазина 12 с фенилацетиленом в вышеописанных условиях дает исключительно пиррол 10i (81%).

Однако нельзя отрицать и иной механизм, включающий первоначальное присоединение амина по тройной связи с образованием соответствующего енамина и последующее замыкание пиррольного кольца. Так, при обработке ацетилена 4a пиперидином в присутствии окислителя вместо ожидаемого аминопроизводного 13 был выделен продукт раскрытия урацильного кольца – карбоксамид 14 (7.5%) и кетон 15 (10%). Образование последнего можно представить только как результат гидролиза енамина 16. Относительно соединения 14, следует заметить, что разрушение урацильного кольца под действием нуклеофилов – одна из самых распространенных реакций урацилсодержащих соединений.

Пирролоптеридины 10 - вещества бледно-желтого цвета с max 343-381 нм. В их ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения С=О 1650-1710 см-1. В спектрах 1Н ЯМР сигнал протона Н(3) пиррольного ядра в области 6.54-6.82 м.д. характерен для конденсированных пирролов. Протоны групп -СН2 и -СН заместителя при N(1) в соединениях 10 дезэкрани-рованы азагруппой N(9) и проявляются в слабом поле при 4.18-4.67 м.д. В масс-спектрах пирролов 10 зарегистрированы пики молекулярных ионов, которые в случае 10a-c,g являются самыми интенсивными.

Структурной основой уротиона 3 является тиено[3,2-g]птеридин. Мы попытались аннелировать тиофеновое кольцо к полученным 6-алкиниллумазинам 4 недавно описанным методом, который включает присоединение брома к тройной связи гетарилацетилена и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода под действием тритио-карбоната натрия [M. Armengol, J. A. Joule, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 154-158].

Было найдено, что 6-алкиниллумазины 4a-c легко присоединяют бром в растворе хлороформа, образуя дибромвинилпроизводные 17a-c (70-88%). При этом в большинстве случаев образуется только один стереоизомер, очевидно, E-форма. Реакция 4с с бромом дает смесь E- и Z-дибромидов 17с в соотношении 2.7:1. Полученную смесь не разделяли, поскольку оба изомера могут использоваться в реакции с Na2CS3.

Взаимодействие соединений 17a,b c тритиокарбонатом натрия в водно-метанольном растворе приводит к образованию 2-R-6,8-диметилтиено[3,2-g]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов 18a,b (58-61%). Реакция 17с с Na2CS3 дает сложную смесь продуктов, что, по-видимому, связано с быстрым десилилированием исходного вещества и дальнейшей полимеризацией.

Тиеноптеридины 18 – желтые вещества с max 374-392 нм. Полосы поглощения C=O групп в их ИК спектрах наблюдаются при 1657-1717 см-1. В 1H ЯМР спектрах присутствуют сигналы протонов двух N-CH3 групп ( 3.5 и 3.8 м.д.), заместителя R, а также характерный для конденсированных тиофенов сигнал протона Н(3) в области 7.26-7-79 м.д. В масс-спектрах соединений 18 обнаруживаются два пика молекулярных ионов, отвечающих изотопам 32S и 34S, с относительной интенсивностью 100:4. Типичные для фрагментации тиофенов ионы [M-S]+ и [M-SH]+ имеют интенсивность

2.3. Гетероциклизации 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов

Мы предположили, что замещение атома хлора аминогруппой в 7-алкинил-6-хлор-1,3-диметиллумазинах 5 и последующая гетероциклизация о-аминогетарилацетиленов 19 приведут к пирроло[2,3-g]птеридин-6,8(5Н,7Н)-дионам 20, изомерным полученным соедине-ниям 10. Взаимодействие 6,7-диалкиниллумазинов 6 с аминами, в свою очередь, позволит получить [с]-конденсированные пирролы 21.

Однако мы установили, что как при 20 оС, так и при кипячении 7-фенилэтинил-6-хлорлумазина 5a в пропиламине вместо ожидаемого аминопроизводного 19 (R = Ph, R1 = Pr) c выходом 93% образуется енамин 22.

Спектр 1H ЯМР соединения 22 (рис. 1) помимо-14

Спектр 1H ЯМР соединения 22 (рис. 1) помимо сигналов протонов N-CH3 групп, пропильного и фенильного заместителей содержит однопротонный синглет винильного протона при 5.73 м.д. и сигнал протона NH-группы в виде слаборазрешенного триплета при 10.13 м.д. Величина химсдвига последнего свидетельствует о наличии в молекуле 22 внутримолекулярной водородной связи между атомом азота N(8) лумазинового ядра и NH-протоном алкиламиногруппы. Образованию енамина 22, очевидно, способствует то обстоятельство, что алкинильная группа в соединении 5а сопряжена с карбонилом С(4)=О и, таким образом, активирована к нуклеофильной атаке, в то время как атом хлора пассивирован за счет донорного влияния гетероатома пиррольного типа N(1).

Спектр 1Н ЯМР-15

Рис. 1. Спектр 1Н ЯМР 1,3-диметил-7-(2-пропиламино-2-фенилвинил)-6-хлорлумазина 22

(CDCl3, 250 МГц)

6,7-Диалкиниллумазины 6а,с взаимодействуют с алкиламинами аналогично, образуя уже при -1025 оС енамины 23a-e.

В ИК спектрах енаминов 23 полосы поглощения СС связи чрезвычайно слабы или вовсе отсутствуют. Однако сравнение спектров 13С ЯМР диацетилена 6а и продукта присоединения 23с не оставляет сомнений в правильности предложенной структуры 23. Так, в спектре 6,7-ди(фенилэтинил)лумазина 6а (рис. 2) присутствует четыре сигнала sp-гибридных углеродов двух СС связей: два синглета при 85.4 и 86.3 м.д. и два триплета при 96.0 м.д. (3JC,H = 5.8 Гц) и 99.9 м.д. (3JC,H = 4.9 Гц), отнесенных к атомам углерода, непосред-ственно связанным с фенильным кольцом и взаимодействующим с его орто-протонами. В спектре енамина 23с (рис. 3) наблюдается синглет при 86.0 Гц и триплет при 94.5 м.д. (3JC,H = 5.3 Гц) от ацетиленовых углеродов 6-алкинильной группы, а также дублет метинового углерода при 93.2 м.д. (1JC,H = 163.7 Гц) и дублет при 132.4 м.д. (2JC,H = 3.6 Гц) от другого углерода винильной группы. Весьма характерен для понимания структуры 20с сигнал мостикового углерода С(4а), проявляющийся при 156.89 м.д. как дублет с константой 3JC,H = 3 Гц, что свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи и взаимо-действии ядра С(4а) и NH-протона алкиламиногруппы.