Синтез 2-(хинолин-2-ил)--трополонов и новых гетероциклических систем на основе реакций о-хинонов с метиленактивными гетероциклами

На правах рукописи

Саяпин Юрий Анатольевич

синтез 2-(хинолин-2-ил)--трополонов и новых гетероциклических систем на основе реакций о-хинонов с метиленактивными гетероциклами

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону – 2006

Работа выполнена в НИИ физической и органической химии
Ростовского государственного университета

Научный руководитель: доктор химических наук,

старший научный сотрудник,

Комиссаров Виталий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор,

Михайлов Игорь Евгеньевич (ЮНЦ РАН)

кандидат химических наук,

доцент,

Ельчанинов Михаил Михайлович

(ЮРГТУ (НПИ))

Ведущая организация: Институт металлоорганической химии РАН им. Г.А. Разуваева (ИМХ РАН)

Защита диссертации состоится «8» декабря 2006 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Ростовском государственном университете по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ ФОХ РГУ, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ростовского государственного университета по адресу: 344006 г. Ростов-на-Дону,
ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан «7» ноября 2006 года

Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор химических наук, профессор Садеков И.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Трополоновые ядра являются ключевыми структурными элементами широкого спектра природных соединений, например колхамина, колхицина, стипитатовой кислоты и др., проявляющих разнообразную биологическую активность (ингибирование инозитолмонофосфатазы и липоксигеназы, антимикробную, противораковую, антибактериальную активность). Большинство изученных к настоящему времени трополонов принадлежит к классу -трополонов, т.е. к производным 2-гидрокситропонов. Значительно менее подробно представлены -трополоны (3-гидрокситропоны), хотя к ним относятся такие биологически активные вещества, как стипитатовая и пуберуловая кислоты. Основной причиной этого является недостаток удобных методов для синтеза производных -трополонов.

Цель работы: Целью данной работы являлось разработка нового общего метода синтеза производных -трополона, основанного на кислотно-катализируемой реакции конденсации о-хинонов с 2-метилхинолинами. В качестве основных задач исследования были следующие: 1) получение 2-(хинолин-2-ил)замещенных 1,3-трополона; 2) изучение методами рентгеноструктурного анализа и квантовой химии строения и механизма образования основных, промежуточных и побочных продуктов реакции; 3) исследование фотохимической реакции электроциклизации полученных 1,3-трополонов; 4) оценка бактериостатической (МИК) и бактерицидной (МБК) активности полученных соединений; 5) изучение зависимости направления реакции конденсации от природы азотистого гетероцикла на примере взаимодействия замещенных 2-метилбензимидазола и 1,2,3-триметилбензимидазолий йодидом с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном.

Научная новизна.

1. Разработан новый подход к синтезу 1,3-трополонов и получен широкий спектр неизвестных ранее 2-(хинолин-2-ил)-замещенных 1,3-трополона обладающих антимикробной активностью.

2. Впервые изучена фотохимическая реакция электроциклизации 2-(хинолин-2-ил)замещенных 1,3-трополона, определено строение и спектральные характеристики полученных фотоизомеров.

3. Обнаружено, что реакция конденсации замещенных 2-метилбензимидазола с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном, приводит к образованию полициклических производных изохинолина, а в случае взаимодействия йодида 1,2,3-триметилбензимидазолия приводит к образованию 2,2-спиро-би[4,6-ди(трет-бутил)]-1,3-бензодиоксола. Строение новых гетероциклических систем установлено методом рентгеноструктурного анализа.

Практическая ценность работы заключается в получении новых гетероциклических систем с потенциальной биологической активностью; разработке нового общего метода синтеза производных -трополона.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на III Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучении окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2005 г), на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов – 2005» («Ломоносов – 2006») (Москва, 2005, 2006 г), на VII Международном семинаре по магнитному резонансу (Ростов-на-Дону, 2004 г), на 20 Международном конгрессе по гетероциклической химии (Палермо, 2005), на IV Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2006 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 6 статей и 10 тезисов докладов на международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, приложения и списка литературы. Работа изложена на 139 страницах, содержит 25 рисунков, 37 схем, 24 таблицы, библиография насчитывает 171 ссылку.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Кислотно-катализируемые реакции замещенных хинальдина с пространственно-затрудненными о-хинонами

Хотя реакции карбонильных соединений с метиленактивными субстратами являются одним из наиболее изученных способов образования углерод-углеродных связей, поведение хинонов в этих превращениях изучено недостаточно. Высокая реакционная способность в сочетании с относительной термической стабильностью, характерной для пространственно-затрудненных хинонов, делает их особенно привлекательными для получения новых типов соединений, которые могут обладать практически полезными свойствами, в том числе и специфической биологической активностью.

Были изучены кислотно-каталтизируемые реакции производных хинальдина, 2-метилбензимидазола и йодида 1,2,3-триметилбензимидазолия с 3,5-(3,6-)ди(трет-бутил)-1,2-бензохинонами и 4,6-ди(трет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохиноном. Строение ключевых соединений было установлено при помощи рентгеноструктурного анализа.

1.1. Синтез и строение 5,7-ди(трет-бутил) 2-(хинолин-2-ил)-3-гидрокситропонов

При сплавлении производных 2-метилхинолина (2) с 3,5-(3,6-)ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном в присутствии п-толуолсульфокислоты при 160-170 оС (метод А) или при кипячении их раствора в о-ксилоле в течение 3-6 часов (метод Б) с выходом 7-43% образуются 2-(хинолин-2-ил)--трополоны (4), а не ожидаемые продукты альдольной конденсации о-метиленхиноны (3) (схема 1).

Схема 1

Наибольшие выходы достигаются при использовании в реакции двукратного избытка хинона (1), который выполняет роль окислителя на завершающей стадии превращения. Реакция конденсации о-хинонов с 2-метилхинолинами может быть осуществлена в менее жестких условиях (выдерживание раствора компонентов в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 1-4 суток – метод В), причем выходы -трополонов (4) могут быть существенно повышены. Строение соединений соединений (4), полученных при помощи методов А-В, подтверждено при помощи методов 1H ЯМР, ИК- и масс-спектроскопии. Молекулярное строение -трополонов определено с использованием метода рентгеноструктурного анализа и показано на рис. 1, 2 и 3.†

1

Рис. 1. Две стереопроекции молекулярной структуры 5,7-ди(трет-бутил)-2-(8-метил-4-хлорохинолин-2-ил)-3-гидрокситропона, определенной методом РСА. Расстояние O(2)…N(1) 2.455.

Рис. 2. Молекулярная структура 5,7-ди(трет-бутил)-2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорохинолин-2-ил)-3-гидрокситропона. Расстояние O(2)…N(1) 2.46.

Рис. 3. Структура молекулы 5,7-ди(трет-бутил)-2-(4-морфолино-8-метилхинолин-2-ил)-3-гидрокситропона. Расстояние O(2)…N(1) 2.446 .

Квантовохимические расчеты по методу теории функционала плотности в приближении DFT В3LYP/6-31G** хорошо воспроизводят экспериментально определенную геометрию молекул 5,7-ди(трет-бутил)-2-(8-метил-4-хлорохинолин-2-ил)-3-гидрокситропона и 5,7-ди(трет-бутил)-2-(4-морфолино-8-метилхинолин-2-ил)-3-гидрокситропона: сокращенные расстояния O···N и перегиб семичленного кольца вдоль линии С(1)-С(4) (рис. 4). Различия между рассчитанными и экспериментально найденными длинами связей не превышают в среднем 0.01 . В кристалле (данные РСА) и в газовой фазе (DFT расчеты) 2-(хинолин-2-ил)--трополон с электроноакцепторным заместителем (R=Cl) в положении 4 хинолинового кольца существует в виде гидроксивинилиминового (OH) таутомера. Для 2-(хинолин-2-ил)--трополона с электронодонорным заместителем R=NR’R”, наоборот, предпочтительна аминоеноновая (NH) форма.

Рис. 4. Молекулярная геометрия и энергетические характеристики таутомеров 2-(хинолин-2-ил)--трополонов, рассчитанные при помощи метода B3LYP/6-31G**. Длины связей указаны в ангстремах, значения межплоскостных углов C(1)C(2)C(3)C(4)-C(4)C(5)C(6)C(7) показаны цифрами над пунктирными линиями.

1.2. Механизм реакции расширения цикла о-хинонов

Схема 2 описывает многостадийный механизм реакции, приводящей к образованию 2-(хинолин-2-ил)--трополонов (4). На начальной стадии альдольная конденсация 2-метилхинолинов (2) с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном (1) ведет ведет к образованию промежуточных аддуктов – производных 6-(хинолин-2-илметилен)-6-гидрокси-2,4-циклогексадиен-1-онов (5). Молекулярная структура 2,4-ди(трет-бутил)-6-(7,8-диметил-4-хлорохинолин-2-илметилен)-6-гидрокси-2,4-циклогексадиен-1-она) (5) (R=Cl, R1=R2=H, R3=R4=CH3) была также определена методом РСА (рис. 5).†

Рис. 5. Строение молекулы 2,4-ди(трет-бутил)-6-(7,8-диметил-4-хлорохинолин-2-илметилен)-6-гидрокси-2,4-циклогекса

диен-1-она (5) (R=Cl, R1=R2=H,   R3=R4=CH3).

Интермедиаты (5) претерпевают циклизацию с образованием производных норкарадиена (6), которые перегруппировываются в дигидротрополоны (7). Окисление (7) избытком 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона (1) ведет к образованию 5,7-ди(трет-бутил)-2-(хинолин-2-ил)--трополонов (4) как конечных продуктов. В растворе уксусной кислоты промежуточные аддукты (5) находятся в равновесии с исходными соединениями. Участие этих аддуктов в механизме реакции подтверждается тем, что при выдерживании на воздухе растворов предварительно выделенных соединений (5) при комнатной температуре в течение 10-12 суток или при нагревании при 40-50о в течение 20 часов они гладко с выходом 60-80% превращаются в 2-(хинолин-2-ил)--трополоны (4).

Схема 2

Роль избыточного хинона (1) в качестве окислителя подтверждается выделением из реакционной смеси тозильного эфира соответствующего пирокатехина, строение которого изучено методом рентгеноструктурного анализа и показано на рис. 6.†

Рис. 6. Строение 2-(п-толилсульфокси)-4,6-ди(трет-бутил)фенола с обозначением атомов. Пунктиром показаны связи с атомами углерода CH3-групп, занимающими менее заселенные позиции.

Реакция конденсации 2-метилхинолинов (2) по другой карбонильной группе хинона (1) пространственно затруднена соседней к этому карбонилу трет-бутильной группой, что препятствует образованию изомерного аддукта (5’) и блокирует альтернативный канал реакции, ведущего к изомерным 4,6-ди(трет-бутил)-2-(хинолин-2-ил)--трополонам (4’). Стерические препятствия, создаваемые соседней с карбонилом хинона трет-бутильной группой, обусловливают крайне низкие (менее 4%) выходы 2-(хинолин-2-ил)--трополонов (9) в реакциях конденсации 2-метилхинолинов с симметричным 3,6-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном.

Образование изомеров (4’) посредством изомеризации (4) (4’), осуществляющейся согласно механизму, представленному на схеме 3, также мало вероятно, так как связано с преодолением высокого энергетического барьера (27.6 ккал.моль-1, включая 26.6 ккал.моль-1 на стадии поворота относительно Схин-Строп связи согласно расчету по методу DFT B3LYP/6-31G**). По данным B3LYP/6-31G** расчетов -трополоны (4) (R=Cl, морфолино; R4=CH3, R1-R3=H) на 2-5 ккал.моль-1 энергетически выгоднее, чем их позиционные изомеры (4’). Таким образом, направление реакции образования 2-(хинолин-2-ил)--трополонов (4) (схема 2) концертно контролируется термодинамическими и кинетическими факторами.

Схема 3

1.3. Квантово-химическое моделирование энергетического профиля реакции

Детальный механизм образования 2-(хинолин-2-ил)--трополонов (4) был изучен при помощи моделирования критических участков поверхностей потенциальной энергии (ППЭ) отдельных стадий превращения, описываемого схемой 2.*

2 Было найдено, что необходимым условием осуществления стадии замыкания норкарадиенового цикла ((5) (6) на схеме 2) является предварительный перенос протона метиленовой группы промежуточного аддукта (5) на атом азота гетероцикла. Геометрия триады H2C-C=N в (5) пространственно неблагоприятна для внутримолекулярного переноса протона, поэтому эта реакция, как и в ряде других случаев 1,3-протонного переноса, происходит в комплексе с подходящей молекулой-переносчиком, который обеспечивает достаточно низкий барьер согласованного двупротонного переноса. В изучаемом превращении роль переносчика протона выполняет молекул растворителя (уксусная кислота) или катализатора (п-толуолсульфоновая кислота). Рис. 7 показывает рассчитанный путь развития реакции, начиная с образования устойчивого 1:1 аддукта интермедиата (5) с молекулой уксусной кислоты.

Рис. 7. Энергетический профиль реакции многостадийной перегруппировки сольватированного интермедиата (5m) в сольватированный дигидро--трополон (7m), рассчитанный при помощи метода B3LYP/6-31G**. В скобках приведены относительные энергии (в ккал.моль-1) сольватированных структур, представленных на схеме 2.

Лимитирующей стадией всей трансформации является СНN перенос протона, ведущий к изомеризации (5m.AcOH) (8m.AcOH). Рассчитанный при помощи метода DFT B3LYP/6-31G** энергетический барьер согласованного двойного протонного переноса равен 25.4 ккал.моль-1. На следующей стадии превращения сольватированный интермедиат (8m.AcOH) перегруппировывается в конформер (8m.AcOH), который претерпевает далее изомеризацию в цвиттерионный интермедиат (8m(+).AcO(-)) с преодолением энергетического барьера 10.9 ккал.моль-1. Расчеты выявили, что трансформация цвиттериона (8m(+).AcO(-)) в 1,6-дигидроксиноркараден может проходить по двум различным путям, один из которых связан с N-H•••O=C переносом протона (показано на рис. 7 пунктирной линией), а другой соответствует концертной реакции двойного протонного переноса через структуру переходного состояния (Ts4-2). Первый путь ведет к образованию конформера сольватированного 1,6-дигидроксиноркарадиена (6m.AcOH), а второй, энергетически на 5.3 ккал.моль-1 более выгодный – к конформеру (6m.AcOH). Этот путь представляет, таким образом, основное направление пути минимальной энергии реакции образования дигидро--трополона (7). Интермедиаты (6m.AcOH) и (6m.AcOH) легко (с энергетическими барьерами всего лишь в 0.8 и 0.9 ккал моль-1 соответственно) претерпевают перегруппировку с расширением шестичленного цикла и образованием дигидро--трополонов (7m.AcOH) и (7m.AcOH). Последующее окисление соединений (7) хиноном (1) приводит к 2-(хинолин-2-ил)--трополонам (4) в качестве конечных продуктов.

Нами была исследована также реакция расширения цикла между производными 2-метилхиноксалинами (9) и 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном (1) (схема 4).

Схема 4

При проведении реакции по методу В реакция производных 2-метилхиноксалина (9) с хиноном (1) ведет к образованию 5,7-ди(трет-бутил)-2-(хиноксалин-2-ил)--трополонов (10а,б). Строение 1,3-трополона (10б) установлено методом рентгеноструктурного анализа.†

1.4. Побочные продукты реакции

Представленные на схеме 2 превращения протекают в достаточно жестких условиях (методы А и Б), ввиду чего они сопровождаются образованием ряда побочных продуктов. К настоящему времени два из них были нами препаративно выделены и их строение установлено при помощи метода РСА.†,‡

11 12

При взаимодействии 2,7,8-триметилхинолина (2) (R=Cl, R1=R2=H, R3=R4=CH3) и 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона (1) в условиях, описанных для методов А и Б, было с выходом 6% получено производное новой поликонденсированной гетероциклической системы 4,5a,7,9-тетра(трет-бутил)-15,16-диметил-12-хлоро-3,5a-дигидроциклопентено-[2,3]-хромено[3,4-c]-пирроло[1,2-a]хинолин-2,3-дион (11). Строение молекулы (11) было установлено при помощи метода РСА‡

3 и показано на рис. 8.

Рис. 8. Молекулярная структура 4,5a,7,9-тетра(трет-бутил)-15,16-ди метил-12-хлоро-3,5a-дигидроцикло пентено-[2,3]-хромено[3,4-c]-пирроло [1,2-a]хинолин-2,3-диона (11).

Рис. 9. Молекулярная структура 3,5-ди-трет-бутил-(7,8-диметил-4-хлорохино лин-2-ил)-2-гидроксибензоила (12). Расстояние O(1)…О(2) 2.55.