Авторефераты диссертаций >> Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе
На правах рукописи
НОВОЖИЛОВ
Юрий Владимирович
СИНТЕЗ ДВУЯДЕРНЫХ ПИРАЗОЛСОДЕРЖАЩИХ СИСТЕМ
И АМИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ
Специальность 02.00.03 – Органическая химия
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Иваново
2011
Работа выполнена в научно-образовательном центре «Инновационные исследования» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»
| Научный руководитель: | доктор химических наук, профессор Ясинский Олег Анатольевич |
| Официальные оппоненты: | доктор химических наук, профессор Алов Евгений Михайлович |
| доктор химических наук, профессор Шапошников Геннадий Павлович | |
| Ведущая организация: | ГОУВПО "Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова" |
Защита диссертации состоится « » 2011 года в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.
Тел (4932) 32-54-33. Факс: (4932) 32-54-33. E-mail: dissovet@isuct.ru
С диссертацией можно ознакомиться в информационном центре Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7,
тел: (4932) 32-54-33; факс: (4932) 32-54-33.
Автореферат разослан « » 2011 г.
| Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 |  |
Кувшинова Е.М. |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. На протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известны соединения пиразола, проявляющие биологическую активность и применяющиеся как коммерчески доступные лекарственные средства. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии.
Данная работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2007-2010 годов в рамках государственного контракта № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик – Министерство образования и науки РФ) и государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик – Министерство образования и науки РФ).
Цель работы. Разработка методов синтеза новых двуядерных сульфамидных и карбоксамидных производных пиразола, установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний.
Научная новизна. Получены ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразола. Получены ранее неописанные сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразола. Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных. Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола в 1-(5-фенил-2H-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим и его последующая функционализация. Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки амидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний.
Практическая значимость работы. Синтезированы ранее неописанные амидные производные двуядерных пиразолсодержащих систем. С использованием методов дескрипторного анализа была показана возможность их применения в качестве объектов для биомедицинских испытаний.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, Москва, 25-30 октября 2009 г., на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г.
Положения, выносимые на защиту.
- Синтез новых сульфамидных производных 1-арилпиразола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа;
- Синтез новых 3(5)-гетерилпиразолов реакцией циклоконденсации гидразина к 1,3-дикетонам и последующий синтез сульфамидных производных на их основе;
- Новый синтетический подход для получения ранее неописанных амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот;
- Неизвестная ранее перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина в 1-(5-фенил-2H-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим;
Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 138 страницах, включает 79 схем, 17 рисунков и 1 таблицу. Список литературы включает 154 источника.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В литературном обзоре рассмотрены свойства пиразольного цикла и современные данные о способах его построения, а также химические реакции электрофильного и нуклеофильного замещения, характерные для производных пиразола. Литературный обзор включает также некоторые сведения о применении производных пиразола в различных отраслях производства. Приведены сведения об использовании виртуального скрининга в создании синтетических лекарственных препаратов.
В основной части работы, состоящей из пяти разделов, изучаются пути синтеза ранее неописанных производных пиразола и их дальнейшая функционализация, а также анализ физико-химических свойств комбинаторных библиотек амидных производных построенных на основе синтезированных соединений.
1 Синтез сульфамидных производных 1-арилпиразолов
По известным методикам путем взаимодействия разнообразных арилгидразинов 1а-к с 1,3-бифункциональными соединениями (ацетилацетоном и 1,1,3,3-тетраметоксипропаном) были получены соответствующие 1-арилпиразолы 2а-к и 1-арил-3,5-диметилпиразолы 3а-к. Взаимодействие эквимолярных количеств арилгидразинов 1а-к с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном (ацетилацетоном) протекало в кипящем этаноле в течение 2-4 ч. После выделения были получены целевые арилпиразолы 2а-к, 3а-к с выходами 65-90 % (схема 1).
Схема 1
При нагревании 1-арилпиразолов 2, 3(а-к) в 10-кратном мольном избытке хлорсульфоновой кислоты с добавлением 10 %-ного мольного избытка хлористого тионила при 60-120 °С в течение 2-12 ч были получены сульфохлориды различного строения. Установлено, что в зависимости от природы и местоположения заместителей R1 и R2 сульфофункционализация протекала по положению 4- пиразольного фрагмента с образованием сульфохлоридов общей формулы 4, либо по положениям 4`- или 5`- арильного фрагмента (сульфохлориды общей формулы 5), либо одновременно по положению 4-пиразольного и по положениям 4`- или 5`- арильного фрагментов (сульфохлориды общей формулы 6). В общем случае возможные направления сульфохлорирования представлены на рисунке 1.
Рисунок 1 – Возможные направления сульфофункционализации
1-арилпиразолов.
Соединения общих формул 4-6 (таблица 1) являются результатами проведенного селективного сульфохлорирования 1-арилпиразолов общих формул 2 и 3.
Таблица 1
Строение продуктов сульфофункционализации производных 1-арилпиразола
| № | R1 | R2 | Положение группы SO2Cl | T пл, °С |
| 4а | Н | 4`-NO2 | 4- | 126…8 |
| 4б | Me | H | 4- | 144…6 |
| 4в | Me | 4`-Me | 4- | 122…3 |
| 4г | Me | 3`,5`-Me2 | 4- | 102…4 |
| 4д | Me | 3`-Me | 4- | 156…8 |
| 4е | Me | 4`-NO2 | 4- | 136…8 |
| 4ж | Me | 3`-Cl | 4- | 88…9 |
| 4з | Me | 2`-Cl | 4- | 103…5 |
| 5а | H | H | 4`- | 111…3 |
| 5б | H | 4`-Me | 5`- | 145…6 |
| 5в | H | 4`-OMe | 5`- | 106…8 |
| 5г | H | 3`,5`-Me2 | 4`- | 125…7 |
| 5ж | H | 3`-Me | 4`- | 76…8 |
| 5з | H | 3`-OMe | 4`- | 118…20 |
| 5и | H | 2`-OMe | 5`- | 111…3 |
| 5к | Me | 4`-OMe | 5`- | 124…6 |
| 6а | H | 3`-Cl | 4-, 4`- | 122…3 |
| 6б | H | 2`-Cl | 4-, 5`- | 135…7 |
| 6в | Me | 3`-OMe | 4-, 4`- | 106…8 |
| 6г | Me | 2`-OMe | 4-, 5`- | 100…1 |
