Синтез полиядерных соединений на основе реакции шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте

На правах рукописи

Караиванов Никола Цанев

Синтез полиядерных соединений на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Астрахань - 2010

Работа выполнена в Ставропольском государственном университете

Научный руководитель:		доктор химических наук, профессор Аксенов Александр Викторович
Официальные оппоненты:		доктор химических наук, профессор Федотова Ольга Васильевна кандидат химических наук, с.н.с. Шепеленко Евгений Николаевич
Ведущая организация:		Институт технической химии УРО РАН

Защита диссертационной работы состоится «8» октября 2010 года в 1200 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «07» сентября 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одной из фундаментальных задач, стоящих перед химиками-органиками, является создание эффективных синтетических методов. Это связано с тем, что открываются дополнительные синтетические возможности известных реагентов, особенно в их новых, порой неожиданных комбинациях. Эти дополнительные возможности открывают пути синтеза ранее неизвестных веществ, обладающих полезными свойствами. К таким веществам относятся пери-аннелированные полиядерные ароматические и гетероароматические соединения. Производными этих соединений являются многие органические люминофоры, красители, найдены эффективные лекарственные препараты. В последнее время возрос интерес к подобным структурам, в первую очередь как люминесцентным интеркаляторам, а также в связи с конструированием, так называемых, «молекулярных машин».

Несмотря на многообразие возможных структур азапиренов и других пери-аннелированных гетероциклов, в настоящее время синтезированы лишь некоторые представители, как правило, не содержащие функциональных групп. Это связано, в первую очередь, с отсутствием удобных методов пери-аннелирования гетероциклических ядер к феналенам и азафеналенам.

В нашей лаборатории накоплен большой опыт в разработке методов пери-аннелерования. Так, например, ряд таких методов был создан на основе ацилирования перимидинов найденной нами системой реагентов 1,3,5-триазины/ПФК. Эти исследования позволили разработать простые, одностадийные методы пери-аннелирования различных циклов к феналенам и азафеналенам, которые, как показали последующие исследования носят общий характер. Были разработаны методы пери-аннелирования карбоциклического, [c,d]пиридинового и пиридазинового ядра. В последнем случае найденные методы, как выяснилось, не носят общего характера. Таким образом, эффективные методы пери-аннелирования циклов, содержащих атом азота, связанный с пери-положением нафталиновой системы, отсутствуют.

Эти обстоятельства послужили толчком для дальнейшего развития методологии пери-аннелирования. Так, очевидно, что реакция ацилирования легко совмещается с реакцией Шмидта, что в итоге позволяет ввести в пери-положение нафталиновой системы атом азота. Это открывает перспективы для создания ранее неизвестных методов пери-аннелирования, о которых говорилось выше.

Данная работа посвящена решению этой проблемы на примере перимидинов, кетонов и аминов нафталинового ряда.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 10-03-00193а и 10-03-16018-моб_3_рос).

Цель работы: исследование протекания реакции Шмидта в ряду кетонов перимидинового ряда, разработка способа электрофильного аминирования перимидинов и создание на их основе новых методов пери-аннелирования пяти-, шести- и семичленных циклов, содержащих атомы азота, связанные с пери-положением нафталинового фрагмента.

Научная новизна и практическая значимость.

Для реакции Шмидта и прямого электрофильного аминирования производных нафталина, в том числе азафеналенов найдена новая система реагентов – азид натрия в ПФК.

Разработан метод синтеза 6(7)- аминоперимидинов, основанный на аминировании перимидинов этой системой реагентов. Для 6(7)- аминоперимидинов, содержащих заместитель в положении 2, найдено наличие медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии.

На примере кетонов перимидинового и нафталинового ряда исследована эффективность найденной системы реагентов в реакции Шмидта. Определено направление реакции в зависимости от соотношения реагентов, температуры. Выяснено, что реакция 6(7)- и 4(9)-ацетил(бензоил)перимидинов с 1.1 кратным избытком азида натрия в ПФК при 50-60 0С приводит к образованию неизвестных ранее 6(7)- и 4(9)-ацет(бензоил)аминоперимидинов, на основе чего разработан метод синтеза последних. В этих условиях 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетрагидро-1,3-диазапирены образуют неизвестные ранее 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-оны.

Для 6(7)-ацет(бензоил) аминоперимидинов, содержащих заместитель в положении 2, найдено наличие медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии.

Показано, что увеличение температуры реакции до 150 0С без изменения соотношения реагентов в случае 6(7)-ацетил(бензоил)перимидинов, приводит к образованию неизвестных ранее 1H-1,5,7-триазациклопента [c,d]феналенов, на основании чего разработан их метод синтеза. Увеличение соотношения кетон : азид натрия до 1 : 4 при температуре 100-1100С приводит к образованию 1,3,6,8-тетраазапиренов, на основании чего разработан метод синтеза последних. Установлено, что данная реакция представляет собой тандем: реакция Шмидта – электрофильное аминирование – гетероциклизация.

Исследована реакция азида натрия в ПФК с кетонами нафталинового ряда. Показано, что реакция 2-ацетил(фенацетил)нафталина с избытком азида натрия в ПФК приводит к образованию нафто[1,2-d]имидазолов. 1,5-Диацетил(бензоил)нафталины образует в зависимости от температуры и соотношения кетон : азид натрия 2-метил(фенил)-4(9)-ацет(бензоил) аминоперимидины, 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналены или 1,3,6,8- тетраазапирены, на основании чего разработан метод их синтеза. Эти же соединения были получены из 1,5 диацет(бензоил)аминонафталинов.

В ходе выполнения диссертации синтезированы представители 2-х ранее неизвестных гетероциклических систем.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на XI-й Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летию Саратовского государственного университета и 100-летию со дня рождения профессора, д.х.н. Пономарева А.А. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), IX-ом и X-ом международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Азов, 2008 и 2010), 3-й международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2009), 1-й международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), V-й международной конференции “Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CHCN-2009)” (Харьков, 2009), Всероссийской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), II–й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), 53-55 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2008-2010 г.г.

Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в 4 статьях перечня ВАК и 10 статьях в сборниках и тезисах докладов конференций.

Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью 1H, 13С ЯМР (в том числе двумерной С-Н) и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, в ряде случаев масс-спектрометрии и встречным синтезом.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 111 страницах, иллюстрирована 69 схемами, 23 таблицами и 6 рисунком. Библиография содержит 143 литературные ссылки.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по реакции Шмидта. Вторая глава – обсуждение полученных результатов, третья – экспериментальная часть.

Основное содержание работы

1. Реакция Шмидта кетонов перимидинового ряда

Ранее, был разработан метод синтеза 6(7)-амино-2-метилперимидина, основанный на восстановлении 6(7)-нитро-2-метилперимидина. Недостатком метода является невысокий выход нитросоединений. Поэтому перимидины, содержащие в пери-положении аминогруппу, оставались малодоступными соединениями. Это обстоятельство сдерживало создание методов пери-аннелирования к перимидинам циклов, содержащих атом азота, связанный с пери-положением перимидина.

Доступными производными перимидина являются карбонильные соединения. Ацилирование легко совмещается с реакцией Шмидта или перегруппировкой Бекмана, что в итоге позволяет ввести в пери-положение нафталиновой системы атом азота. Поэтому первая часть нашей работы была посвящена исследованию этих реакций в ряду перимидина.

Попытка осуществить в этих условиях перегруппировку Бекмана не увенчалась успехом. Реакция соединения 1a с хлоргидратом гидроксиламина в ПФК приводит к дезацилированию с образованием перимидина 2a:

Осуществить реакцию Шмидта с участием ацетилперимидинов (1) в ее классических условиях не удалось. Мы показали, что неизвестные ранее амиды 3 можно получить с близким количественному выходом, используя азид натрия в ПФК, причем с 80%-ной ПФК необходим 1.3-кратный избыток азида натрия, тогда как с 86%-ной достаточно 1.07-кратного избытка NaN3.

(a) R=H, R'=Me; (b) R=Me, R'=Me; (c) R=Ph, R'=Me; (d) R=3-NO2Ph, R'=Me;

(e) R=4-NMe2Ph, R'=Ph; (f) R=H, R'=Ph; (g) R=Me, R'=Ph; (h) R=R'=Ph;

Особенностью строения соединений 3, с заместителем в положении 2, является медленная во времени ЯМР таутомерия. В спектрах 1H ЯМР соединений 3 при комнатной температуре наблюдается уширение сигналов протонов в положениях 4 и 9 (рис. 1а). В спектре 13С ЯМР сигналы связанных с ними атомов углерода отсутствуют. При нагревании до 1000С уширенный сигнал преобразуется в два дублета, и появляются сигналы соответствующих атомов углерода (рис. 1b).

(a) (b)

Рис. 1. Двумерный (С-H) спектр ЯМР 2-метил-6(7)ацетаминоперимидина (3b) (ДМСО-d6): (a) – 200C; (b) – 1000C.

Нам удалось разработать in one pot метод получения амидов 3a-d из перимидинов 2a-d, используя последовательность их ацилирования уксусной кислотой в ПФК и реакцию Шмидта.

(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph; (d) R=3-NO2Ph;

В этом случае выход амидов несколько ниже 71-78%, что, вероятно, связано с описанной ранее частичной перегруппировкой кетонов 1 в термодинамически более устойчивые кетоны 4.

Реакция Шмидта в случае 9-ацетил- и 9-бензоилперимидинов 4 протекает за больший промежуток времени. Выход неизвестных ранее амидов 5 составляет 76-88%:

(a) R=H, R'=Me; (b) R=Me, R'=Me; (c) R=Ph, R'=Me; (d) R=H, R'=Ph;

(e) R=Me, R'=Ph;

В случае амидов 5 мы не наблюдали медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии.

Амиды 5a-c также удалось синтезировать исходя из перимидинов 2. Для этого их ацилировали в условиях термодинамического контроля при 125-135 0С, потом температуру снижали до 55-600С и добавляли азид натрия.

(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph;

Выход составил 42-59%.

Известно, что 6(7)-ацетилперимидины 1a-c в условиях термодинамического контроля легко перегруппировываются в 9-ацетилперимидины 4a-c. Мы решили использовать это для создания метода синтеза 9-ацетаминоперимидинов 5a-c. Оказалось, что нагревание кетонов 1a-c при 90-100 0С с каталитическими количествами уксусной кислоты, затем при 55-600С с азидом натрия приводит к амидам 5a-c с выходом 62-76%.

(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph;

Таким образом, нам удалось разработать эффективные методы синтеза ациламинов перимидинового ряда, основанные на реакции Шмидта в ПФК.

2. пери-Аннелирование азепинового ядра к перимидинам

Известно, что многие производные азепинов обладают высокой биологической активностью. В тоже время азепины – производные азафеналенов, которые являются аналогами плеадиена, оставались неизвестными. Поэтому в следующей части работы мы решили использовать приведенную выше методологию для аннелирования азепинового ядра к перимидинам

В качестве исходных соединений использовались доступные 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетрагидро-1,3- диазапирены 6.

Мы показали, что реакция соединений 6a-c с азидом натрия в ПФК при 55-60 0С приводит к неизвестным ранее 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-онам 7a-c с выходом 64-72%.

(a) R=H, Ar=Ph; (b) R=Me, Ar=Ph; (c) R=H, Ar=4-Br-Ph;

Такой выход, вероятно, связан с образованием изомерных соединений 8a-c, которые не удалось выделить и охарактеризовать.

Одним из методов синтеза соединений 6 является реакция перимидинов 2 с коричными кислотами в ПФК. Мы решили использовать это обстоятельство для разработки метода синтеза азепинов 7 из соединений 2.

Оказалось, что реакция перимидинов 2 с коричной и п-бромкоричной кислотой в ПФК с 80%-ным содержанием P2O5 в течение 2-х часов при 40-450C и затем еще 2-х часов после добавления азида натрия при 55-60 приводит к образованию 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6-триазациклогепта [c,d] фенален-7-онам 7a-c.

(7a) R=H, Ar=Ph; (7b) R=Me, Ar=Ph; (7c) R=H, Ar=4-Br-Ph;

Выход в этом случае ниже, чем в предыдущей реакции, составляет 46-53%. Дополнительное снижение выхода связано с селективностью первой стадии.

Таким образом, на основе реакции Шмидта был разработан метод синтеза ранее неизвестных 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-онов.

3. Метод пери-аннелирования пиррольного цикла к перимидинам

Ранее, мы разработали ряд методов пери-аннелирования шестичленных циклов к перимидинам. Учитывая высокую биологическую активность значительного количества производных индола, было решено разработать метод пери-аннелирования пиррольного цикла к перимидинам.

Мы предположили, что амиды 3 при нагревании в ПФК будут фосфорилироваться по атому кислорода с образованием катионов 9, которые в результате электрофильного замещения дадут 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналены 10.

Учитывая, что амиды 3 могут быть получены по реакции Шмидта из кетонов 1 в ПФК, можно было предположить, что увеличив температуру реакции, можно будет разработать метод синтеза индолов 10.

9,10a: R=H, R’=Me; b: R=R’=Me; c: R=Ph, R’=Me; d: R=H, R’=Ph;

e: R=Me, R’=Ph; f: R=R’=Ph;

Действительно, реакция 1 ммоль кетонов (1a-c, f-h) c 1.08 ммоль NaN3 в ПФК с 86% содержанием P2O5 при 70-800С в течение 1 ч и затем при 150-1600С в течении 4 ч приводит к неизвестным ранее 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналенам 10a-f с выходом 36-48%:

10a: R=H, R’=Me; b: R=R’=Me; c: R=Ph, R’=Me; d: R=H, R’=Ph;

e: R=Me, R’=Ph; f: R=R’=Ph;

Особенностью строения соединений 10a-f является то, что они существуют исключительно в 1H-форме. Это подтверждается одним набором сигналов в спектрах ЯМР 1H и 13С, которые ближе к соответствующим спектрам азапиренов (соединения 10 в 1H-форме изоэлектронны им), но не к спектрам кетонов 1 (соединения 10 в 5H- и 7H-форме изоэлектронны им). В ИК - спектрах присутствуют только сигналы NH (3300 - 3500 см-1), но нет сигналов азометиновой группы.

Таким образом, на основе реакции Шмидта был разработан метод синтеза ранее неизвестных 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналенов.

4. Электрофильное аминирование перимидинов

Ранее, был разработан метод синтеза 6(7)-амино-2-метилперимидина (11b), основанный на стандартной процедуре, которая включала нитрование 2-метилперимидина (2b) и восстановление 6(7)-нитро-2-метилперимидина. Недостатком метода является невысокий выход нитросоединения. Поэтому мы решили разработать альтернативный метод синтеза этих веществ, используя прямое электрофильное аминирование.