Хемоселективное и асимметрическое окисление кетосульфидов

На правах рукописи

АШИХМИНА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ХЕМОСЕЛЕКТИВНОЕ И АСИММЕТРИЧЕСКОЕ ОКИСЛЕНИЕ КЕТОСУЛЬФИДОВ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

(химические науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Нижний Новгород – 2009

Работа выполнена в Институте химии Коми научного центра Уральского отделения РАН

Научный руководитель: кандидат химических наук,

старший научный сотрудник

Рубцова Светлана Альбертовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

старший научный сотрудник

Семёнов Владимир Викторович

доктор химических наук,

профессор

Гринвальд Иосиф Исаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского"

Защита состоится « 20 » марта в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.165.06 при Нижегородском государственном техническом университете им. Р. Е. Алексеева по адресу: 603950, г. Нижний Новгород, ул. Минина, д. 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного технического университета

им. Р. Е. Алексеева.

Автореферат разослан 19 февраля 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Т. Н. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Реакциям окисления кетосульфидов в настоящее время уделяется все большее внимание. Это связано с перспективами использования кетосульфоксидов и сульфонов в медицине, в асимметрическом синтезе, в качестве экстрагентов палладия и платины, регуляторов роста растений, флотореагентов, комплексообразователей металлов. Особое место занимает асимметрический синтез хиральных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией асимметрических центров. Существует ряд примеров, где энантиомеры хирального биологически активного вещества оказывают различное воздействие на организм. При этом различие может состоять не только в биологических воздействиях, но также в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Так как оптический антипод хирального лекарственного препарата может оказывать не только нейтральное, но и негативное воздействие, как в случае с Thalidatnid'oм, и даже вызвать летальный исход как в случае с Robitussin'ом, то можно понять, почему огромное количество исследовательских групп пытаются разработать эффективные методы синтеза оптически активных соединений.

Кетосульфоксиды – удобные соединения как прекурсоры для синтеза хиральных лигандов для асимметрического окисления, поэтому разработка методов получения кетосульфоксидов, в том числе и в энантиомерно чистом виде является актуальной проблемой органического синтеза.

Один из путей получения хиральных кетосульфоксидов – асимметрическое окисление соответствующих кетосульфидов. Наиболее привлекательны для препаративного использования методы Кагана и Модены с применением модифицированной каталитической системы Шарплесса [изопропилат титана – (+)-диэтилтартрат – вода], а также метод асимметрического окисления сульфидов в присутствии комплексов на основе ванадия(IV) с хиральными основаниями Шиффа (система Больма) и в присутствии комплексов на основе титана(IV) с хиральными основаниями Шиффа (система Фуджита).

Одним из наиболее интересных и доступных окислителей, выпускаемых в промышленных масштабах, является диоксид хлора. Если в литературе имеется ряд работ по окислению диоксидом хлора различных органических соединений, то такие данные по асимметрическому окислению отсутствуют.

Настоящая работа посвящена хемоселективному и асимметрическому окислению кетосульфидов и выполнена в соответствии с планами НИР Института химии Коми НЦ УрО РАН по темам НИР «Разработка методов синтеза и окисления сера- и кислородсодержащих органических соединений» (№ Гос. регистрации 01.2.00102724) и «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых физиологически активных веществ и материалов (№ Гос. регистрации 0120.0 604259). Научные исследования проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (Грант РФФИ № 04-03-96010-р2004урал_а), при поддержке президента Российской Федерации (программа поддержки ведущих научных школ, грант НШ – 4028.2008.3), а также гранта Уральского отделения РАН.

Цель работы

Разработка перспективных для практического применения методов селективного окисления кетосульфидов, в том числе при участии каталитических количеств комплексов титана(IV) и ванадия(IV); поиск новых каталитических систем для асимметрического окисления; расширение области синтетического применения диоксида хлора.

Научная новизна работы

• Осуществлено асимметрическое окисление в присутствии каталитических систем Фуджита, Больма, модифицированной системы Шарплесса. Изменяя лиганды в данных каталитических системах получены кетосульфоксиды с энантиомерным избытком (ее) 46-84%.
• Рассмотрено влияние различных окислителей на хемоселективность и стереоселективность реакций окисления кетосульфидов. Показано, что диоксид хлора в реакциях асимметрического окисления приводит к обращению конфигурации образующихся кетосульфоксидов.

• Разработана удобная методика получения -кетосульфидов с участием обеих енольных форм таутомеров.

Практическая значимость работы

Получены новые кетосульфиды: 3-(гексилтиометил)-4-метил-2-пентанон, 2-(гексилтиометил)циклогексанон, 3-бензилтиометил-4-метил-2-пентанон, 2-бензилтиометилциклогексанон. Разработаны методы асимметрического окисления этих соединений, которые можно использовать для синтеза биологически активных веществ. Введение асимметричной сульфоксидной группы позволяет применить полученные кетосульфоксиды в качестве строительных блоков для синтеза хиральных лигандов.

Основные положения, выносимые на защиту

- Реакция тиометилирования кетонов формальдегидом и меркаптаном как способ получения -кетосульфидов – субстратов для хемоселективного и асимметрического окисления.

- Влияние различных окислителей на хемоселективность реакций окисления кетосульфидов.

- Асимметрическое окисление кетосульфидов в присутствии модифицированных хиральных комплексов титана(IV) и ванадия(IV) с образованием энантиомерно обогащенных кетосульфоксидов.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на международных, всероссийских и региональных конференциях: Межрегиональная научно-методическая конференция «Актуальные проблемы химии и методики её преподавания» (Нижний Новгород, 2005), IX Молодежная школа-конференция по органической химии (Москва, 2006), X Молодежная школа-конференция по органической химии (Уфа, 2007), XI Молодежная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 2008), I Всероссийская молодежная конференция «Молодежь и наука на севере» (Сыктывкар, 2008), V Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), 23-й Международный симпозиум по органической химии серы (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ: 2 статьи в изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией, тезисы 8 докладов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, результаты и обсуждение, экспериментальная часть), выводов, списка цитируемых источников, включающего 188 наименований. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 40 схемами.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность чл.-корр. РАН, доктору химических наук Кучину Александру Васильевичу и кандидату химических наук Рубцовой Светлане Альбертовне за помощь в выполнении работы и участие в обсуждении полученных результатов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В вводной части диссертации дано обоснование актуальности рассматриваемой проблемы, сформулирована цель работы. В литературном обзоре проанализирована информация о способах получения кетосульфидов и их основных свойствах, о способах получения хиральных сульфоксидов, о применении сульфидов. Далее следуют результаты исследования и их обсуждение. В экспериментальной части описано проведение эксперимента.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Работа посвящена получению кетосульфоксидов селективным окислением кетосульфидов, в том числе с применением металлокомплексных хиральных катализаторов с лигандами как известными, так и полученными впервые. Приведены сравнительные данные по эффективности действия стандартных окислителей (трет-бутилгидропероксида (t-BuOOH), кумилгидропероксида, пероксида водорода) и диоксида хлора. Определена зависимость энантиомерного избытка кетосульфоксидов от природы каталитической системы, окислителя. Показано влияние расположения кето-группы и атома серы на энантиомерный избыток продукта реакции.

Для окисления был использован диоксид хлора, получаемый промышленным способом (водный раствор с концентрацией 5-7 г/л).

Идентификация и установление структур продуктов реакций проведены методами хроматографии (тонкослойной, газожидкостной, жидкостной), элементного анализа, спектроскопии ИК, ЯМР 1Н и 13С.

Получение кетосульфидов

Исходные -кетосульфиды получены по реакции тиометилирования кетонов (метилизобутилкетона (1), циклогексанона (2)) формальдегидом и бензилмеркаптаном, гексантиолом (по аналогии с реакцией Манниха). В эту реакцию вступают кетоны, содержащие в -положении подвижный атом водорода. Взаимодействие с формальдегидом и меркаптанами в щелочной среде приводит к -кетосульфидам (-алкилтиокетонам).

Так как в исходных кетонах имеется несколько реакционных центров, для получения моно(алкилтиометил)кетонов применили пятикратный избыток кетона и эквимолярные количества тиола, формальдегида и едкого натра.

В результате реакции впервые получены -кетосульфиды: 3-(гексилтиометил)-4-метил-2-пентанон (3), 2-(гексилтиометил) циклогексанон (4). Был проведен синтез 3-бензилтиометил-4-метил-2-пентанона (5), 2-бензилтиометилциклогексанона (6):

1 3, 5

2 4, 6

3, 4 R1=C6H13

5, 6 R1=C6H5CH2

-Алкилтиокетоны получены с выходом 65-73% при температуре 40-50°С в течение 4-6 ч, в спирто-щелочной среде, при соотношении реагентов кетон : тиол : 40%-ный водный раствор формальдегида : гидроксид натрия, равном 5 : 1 : 1 : 1.

Несмотря на то, что в метилалкилкетонах более реакционноспособной является метиленовая группа при кетогруппе, в реакциях с метилизобутилкетоном происходит образование двух алкилтиокетонов (схема 1). Спектральные данные позволяют сделать вывод, что в ходе реакции идет присоединение и к метиленовой группе, и к метильной группе при карбонильном атоме углерода. Образующиеся алкилтиокетоны являются структурными изомерами, наличие которых ранее не было описано.

Схема 1

R1=C6H13, C6H5CH2

Учитывая полученные результаты, в совокупности с известными литературными данными, взаимодействие кетонов с формальдегидом и меркаптанами по реакции тиометилирования можно представить схемой.

В растворе кетонов, содержащих по крайней мере один -водородный атом, характерна кето-енольная таутомерия, заключающаяся в миграции этого атома водорода к кислороду карбонильной группы.

На первой стадии в результате присоединения муравьиного альдегида к обеим енольным формам таутомеров образуется гидроксипроизводное, которое подвергается нуклеофильной атаке тиолом с получением кетосульфида.

Схема 2

Наличие в ИК-спектрах соединений 3-6 интенсивных полос поглощения в области 1705-1720 см-1, характеризующих колебания связи С=О, указывает на присутствие кето-группы. Полоса поглощения в области 517-729 см-1 свидетельствует о наличии тиоэфирной связи.

Окисление кетосульфидов в сульфоксиды и сульфоны

В настоящей работе были подобраны условия селективного окисления известных -, -кетосульфидов (S-этилацетата (7), 1-метилтио-2-пропанона (8), (бензилтио)ацетона (9)), а также впервые полученных -кетосульфидов (3-(гексилтиометил)-4-метил-2-пентанона, 2-(гексилтиометил)циклогекса-нона, 3-бензилтиометил-4-метил-2-пентанона, 2-бензилтиометилциклогекса-нона) в сульфоксиды и сульфоны.

При окислении -, -, -кетосульфидов трет-бутилгидропероксидом в хлороформе при температуре 0°С и соотношении сульфид : окислитель, равном 1 : 1, с прямым порядком подачи реагентов получены соответствующие кетосульфоксиды с выходом -, -, -кетосульфоксидов 89-98%, табл. 1:

3, 5, 7-9 10-14

4, 6 15, 16

3, 13 R1=CH3; R=C3H7; R2= С6H13; n=1

4, 15 R1= С6H13

5, 14 R1=CH3; R=C3H7; R2= С6H5СН2; n=1

6, 16 R1= С6H5СН2

7, 10 R1=CH3; R2=С2H5; n=0

8, 11 R1=CH3; R2=СH3; R=H; n=1

9, 12 R1=CH3; R2=С6H5СН2; R=H; n=1

Таблица 1

Результаты окисления сульфидов при соотношении

сульфид : трет-бутилгидропероксид, равном 1 : 1

Сульфид	Конверсия сульфида, %	Содержание по ГЖХ, %
		Сульфоксид	Сульфон
S-этилацетат	89	96	4
1-метилтио-2-пропанон	89	97	3
(бензилтио)ацетон	93	100	-

В соответствии с данными спектроскопии ЯМР 13С продукты реакции 13-16 получены в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 1 : 1. Так, в спектрах ЯМР 13С соединения 13 содержатся удвоенные сигналы на ядрах атомов углерода в области 53.37, 52.68, 49.86 и 20.13 м.д. равной интенсивности. Отсутствие стереоселективности объясняется тем, что в исходных кетосульфидах нет дифференцирующего влияния функциональной кетогруппы.

Замена трет-бутилгидропероксида на раствор диоксида хлора в реакциях окисления кетосульфидов при соотношении сульфид : окислитель, равном 1 : 0.5, и комнатной температуре позволила получить соответствующие кетосульфоксиды, выход которых после колоночной хроматографии составил 85-95%, табл. 2.

Таблица 2

Результаты окисления -, -кетосульфидов

трет-бутилгидропероксидом и диоксидом хлора

Кетосульфид	Выход сульфоксида, %
	трет-бутилгидропероксид *	Диоксид хлора**
S-этилацетат	93	92
1-метилтио-2-пропанон	94	92
3-(гексилтиометил)-4-метил-2-пентанон	96	94