Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта

На правах рукописи

Тихонова Наталья Викторовна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДИЛЕПТА

14.04.01 – технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2013

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН)

Научный руководитель:

Доктор фармацевтических наук,

профессор АЛЕКСЕЕВ Константин Викторович

Официальные оппоненты:

МИЗИНА Прасковья Георгиевна, доктор фармацевтических наук (15.00.01), доцент, ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии, ученый секретарь

СУСЛИНА Светлана Николаевна, кандидат фармацевтических наук (15.00.01), доцент, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования Российской Федерации, доцент кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии медицинского факультета

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт экспериментальной диагностики и терапии опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН).

Защита диссертации состоится «____» ________ 2013 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ГНУ ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7.

Автореферат разослан « ____ » _____________________ 2013 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

Д 006.070.01

доктор фармацевтических наук Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В мире порядка 1% населения страдают шизофренией. Заболевание с неясной этиологией, практически не поддающееся лечению. Характерной особенностью больного шизофренией является эмоциональный дефект в структуре «я», проявляющийся большим количеством разнообразных симптомов. Проблему реабилитации больных шизофренией следует рассматривать как проблему восстановления человеческой состоятельности.

В течение последних двух десятилетий в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН развивается направление поиска психотропных препаратов, которое можно охарактеризовать как создание эффективных олигопептидных препаратов на основании имитации структуры непептидных нейротропных средств (Гудашева Т.А., 2011). Исследования привели к созданию субстанции дилепт (метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L- тирозина), являющегося наиболее активным в ряду трипептоидных аналогов нейротензина. Преимущество дилепта перед пептидным прототипом, нейротензином, состоит в большей стабильности и способности проходить гематоэнцефалический барьер даже при условии системного введения.

При изучении участия медиаторных систем в реализации эффекта дилепта, были получены данные о том что, дилепт (наряду с дофамин-негативным эффектом) обладает глютамат-позитивной и холино-позитивной активностью. Последняя из них является принципиальным отличием дилепта от известных нейролептиков. Благодаря его нейромедиаторному спектру действия можно прогнозировать антипсихотическую активность, благоприятное действие на когнитивные функции и устранение амнестического эффекта. Такое сочетание эффектов может оказаться перспективным для лечения негативных симптомов шизофрении, для ослабления психотической симптоматики одновременно со снижением когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера (Островская Р.У., 2005).

Внедрение дилепта в медицинскую практику требует разработки лекарственных форм, как с обычным, так и пролонгированным высвобождением. Последние обеспечат постоянство концентрации дилепта в крови, а, следовательно, и терапевтический эффект. Из выше сказанного следует, что разработка лекарственных форм дилепта является необходимой и актуальной задачей.

Цель исследования - проведение комплекса исследований по разработке состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- Изучить технологические свойства субстанции дилепта и обосновать возможность получения таблетированных лекарственных форм;

- Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать составы таблетированных лекарственных форм дилепта (обычных и пролонгированных таблеток);

- Исследовать структурно–механические характеристики разработанных лекарственных форм;

- Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированные лекарственные формы дилепта.

Научная новизна. Методом электронной и оптической микроскопии определена морфология и размер частиц субстанции дилепта: кристаллы анизометрической формы, неоднородные по размеру. Рассчитанные значения индексов Car и Hausner свидетельствовали о низкой сыпучести субстанции дилепта.

Применение дисперсионного анализа при выборе состава вспомогательных веществ, позволило выявить математические зависимости, определяющие наиболее значимые факторы, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и показатели качества таблеток.

С помощью математической модели Хеккеля определен механизм прессования обычных и пролонгированных таблеток дилепт, и выявлен диапазон давления получения таблеток. При прессовании таблеточный масс дилепта преобладает механизм фрагментации частиц.

По результатам теста «растворение» выбрано матрицеобразующее вспомогательное вещество (гидроксипропилметилцеллюлоза), использованное при разработке состава и технологии таблеток дилепт с пролонгированным высвобождением. По закону кубического корня рассчитаны константы растворения таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением в различных средах.

С использованием экспериментальных методов разработан и научно обоснован состав таблеточных масс, таблеток дилепта и таблеток с пролонгированным высвобождением. Приоритет исследований подтверждает заявка на патент «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы ее получения» (регистрационный номер 2012135595 от 20.08.2012 г.).

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

- План и программа исследований;

- Технология получения «Дилепт, таблетки 20 мг» (лабораторный регламент на производство, апробирован при наработке таблеток на клиническое исследование (разрешение Минздравсоцразвития РФ № 639 от 17 января 2012 г.) на опытно-промышленном производстве ЗАО «ЛЕККО» от 15 мая 2012 г.);

- Состав таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением (проект ФСП «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг);

- Технология получения «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг» (лабораторный регламент на производство ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

- Результаты исследований использованы при подготовке учебного пособия «Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы», 2011 (акты о внедрении пособия в учебный процесс фармацевтического факультета ФБГОУ ВПО «Северно-Осетинский государственный университет им. К.Л. Хетагурова» от 16.11.2012 г., а также на кафедрах биомедицинской и фармацевтической технологии Московского государственного университета тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова от 04.10.2012 г.; фармацевтической технологии и фармации ФПК и ППС ГБОУ «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ от 16.11.2012 г.);

Положения, выносимые на защиту:

- Результаты исследования технологических параметров субстанций и гранулятов;

- Результаты исследований по разработке и обоснованию состава, технологии получения «Дилепт, таблетки 20 мг», «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»;

- Результаты изучения профилей «растворение» таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг;

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях. Диссертантом проведены исследования технологических характеристик субстанции дилепт, гранулятов, таблеточных масс; определены технологические показатели качества таблеток; проведена статистическая обработка результатов; применены математические модели при обосновании состава лекарственных форм, выборе параметров процесса получения таблеток; рассчитаны константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта в различных средах растворения. Разработаны составы и технология получения твердых лекарственных форм дилепта.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Апробация работы. IV Всероссийская конференция-школа "Высокореакционные интермедианты химических реакций" (Москва, 2009); Межвузовская научная конференция студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Межрегиональная научная конференция с международным участием, Посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2011); Конференция «Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд Российской Федерации», в рамках XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2012); IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 печатных работы из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексной темы исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01200606601.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 26 рисунками и 4 схемами. Библиографический указатель включает 187 источников, из них 115 на иностранных языках.

В Приложениях вынесены фрагменты лабораторных регламентов, акт проведения опытно-промышленной апробации технологии производства, уведомление о поступление заявки на выдачу патента «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением и антипсихотической активностью и способы ее получения», разрешение на проведение клинических испытаний дилепта, акты о внедрении пособия «Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы» в учебный процесс учреждений высшего профессионального образования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Объектами исследований являлись: субстанция, гранулят, таблеточная масса и таблетки дилепта.

Дилепт – метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L- тирозина.

С21Н30N2O5 М.м. 390,22

При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к применению в фармацевтической технологии: таблетоза (Ph.Eur., USP-NF, JP), лудипресс (НД 42-8803-05), микроцелак 100 (Ph.Eur., USP), целлакоза 80 (Ph.Eur., USP-NF, JP), лактоза (USP,BP,JP), гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромеллоза (Methocel®, Walocel®) (USP/NF), карбофил (Carbopol® 71G) (USP/NF), Kollidon® SR (поливинилацетат 80 %, повидон 19 %, натрия лаурилсульфат 0,8 %, кремния диоксид 0,2 %) (Ph. Eur., USP/NF), поливинилпирролидон (поливидон, Kollidon® VA 64 Fine) (Ph. Eur., USP/NF), метилцеллюлоза водорастворима (ТУ 2231-107-05742755-96), микрокристаллическая целлюлоза (Avicel 102) (ВР 2007, ФС 42-3728-99, USP ХХVIII), поливинилпирролидон низкомолекулярный (повидон, Kollidon® 25) (ФСП 42-0345-4368-03, USP 26), безводный диоксид кремния (Syloid® 244FP) (USP), магния стеарат (магния стеариновокислый) (ФС 42-1324-97), кислота стеариновая (ГОСТ 9419-78), спирт этиловый 95% ректификованный (USP, BP, EP, JP или ФС 42-3072-00).

Определение размеров и морфологии частиц субстанции дилепта проводили на сканирующем электронном микроскопе JEOL JSM – 6490LV и методом воздухопроницаемости на приборе ПСХ-8 АК. Плотность субстанции дилепта, таблеточной массы и гранулята определяли пикнометрически. Для выявления математических зависимостей между составом и технологическими характеристиками таблеточных масс, гранулята и таблеток дилепта использовали диссперсионный анализ. Исследования влияния давления прессования на плотность таблетки проводили по модели Хеккеля, по результатам анализа выявляли оптимальный диапазон налагаемого давления, обеспечивающий получение таблеток фармакопейного качества. Прессование проводили на гидравлическои таблетпрессе ПРГ-50 (Россия). Костанты растворения таблеток дилепта рассчитывали с применением закона кубического корня (Хоружая Т.Г., 2006). Технологических характеристик таблеточной массы: сыпучесть, насыпная плотность, угол естественного откоса, прессуемость, влажность, фракционный состав определяли по общепринятым методикам, описанным в ГФ XII. При оценке сыпучести таблеточной массы и гранулята использовали индексы Carr и Hausner. Показатели качества таблеток: средняя масса, прочность на сжатие, прочность ни истирание, распадаемость, тест «растворение» (тестер «растворение» фирмы Erweka, Германия) оценивали по методикам, описанным в ГФ XII.

Программа исследований по разработке твердых лекарственных форм дилепта

Нами составлена программа исследований, включающая в себя три этапа, два из которых относятся непосредственно к процессу получения твердых лекарственных форм дилепта (рис. 1).

Основную гипотезу исследовательской работы можно определить как создание твердых лекарственных форм дилепта. Основным направлением и предметом исследований является разработка подхода к созданию обычных таблеток (II этап исследования) и таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением (III этап исследования).

Рисунок 1. Программа исследования по разработке твердых лекарственных форм дилепта

Технологические свойства субстанции дилепта

С применением электронной микроскопии установили, что субстанция дилепт имеет кристаллы анизометрической формы, с широким интервалом распределения частиц по размерам (рис. 2).

Рисунок 2. Электронная микроскопия субстанции дилепт

Результаты подтверждены методом воздухопроницаемости: средний размер частиц составил 65,49+24,12 мкм. Полученные данные позволяли нам предположить наличие неудовлетворительных реологических свойств и высокой пористости у субстанции дилепта. Результаты изучения технологических характеристик субстанции дилепт представлены в табл. 1.

Таблица 1

Результаты изучения технологических характеристик субстанции дилепта

Технологические характеристики субстанции дилепта	Размерность	Значение
Внешний вид	-	белый кристаллический порошок без запаха
Сыпучесть	г/с	0
Угол естественного откоса	Град	38+0,32
Насыпная плотность - без уплотнения - с уплотнением	г/см3	0,38+0,001
	г/см3	0,49+0,002
Индекс Carr	-	22,4490
Индекс Hausner	-	1,2895
Истинная плотность	г/см3	1,23+0,02
Прессуемость	Н	3,98+0,15
Пористость	-	50,4+0,003
Влагосодержание	%	0,36+0,02