Нанодисперсные магнитомягкие материалы как компоненты теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий

На правах рукописи

ШАБАЛКИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

НАНОДИСПЕРСНЫЕ МАГНИТОМЯГКИЕ МАТЕРИАЛЫ КАК КОМПОНЕНТЫ ТЕПЛОПРОВОДЯЩИХ СРЕД ДЛЯ МАГНИТОКРИОВОЗДЕЙСТВИЙ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия

имени И. М. Сеченова

Научные руководители:

доктор химических наук,

профессор Харитонов Юрий Яковлевич

доктор фармацевтических наук,

профессор Краснюк Иван Иванович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Казьмина Эма Максимовна

доктор фармацевтических наук Эпштейн Наталья Борисовна

Ведущая организация:

ФГУ «Научный центр экспертиз средств медицинского применения» Росздравнадзора

Защита состоится: «21» июня 2010 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова (119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И. М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр., д. 49)

Автореферат разослан « »______________2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09,

доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

Актуальность темы. Криохирургические методы ликвидации патологических очагов все больше приходят на смену традиционным высокотемпературным приемам лечения. Это обусловлено тем, что криодеструкция является наиболее физиологичным методом разрушения любой патологической биологической ткани, сравнительно безболезненна, бескровна, неинвазивна, характеризуется специфическим иммуномодулирующим эффектом, нежным без рубцов заживлением. Нечувствительные к криодеструкции виды патологической ткани отсутствуют.

Однако до сих пор открытой оставалась проблема создания плотного механического а, следовательно, и теплового контакта поверхности криоаппликатора и сложной, часто бугристой поверхности патологического очага. Это, в свою очередь, не позволяло достаточно эффективно отводить тепло из глубины патологического очага. Криодеструкция неровных, бугристых часто ороговевающих патологических образований становилась затруднительной.

Выход из сложившейся ситуации – в создании мягких прокладок между поверхностью криоаппликатора и замораживаемой тканью, обладающих высокой теплопроводностью. Подобную роль могут выполнять магнитные мазевые композиции (ММК) с магнитомягкими наполнителями (ММН), что обуславливает создание магнитных лечебных средств (МЛС) нового поколения. Решение этой проблемы требует разносторонних, достаточно продолжительных и трудоёмких исследований со стороны химиков, физиков, биологов, токсикологов, фармакологов, технологов, врачей.

Проведение криодеструкции в магнитном поле (МП) значительно расширяет возможности метода. Нанодисперсные частички ММН, введенные посредством наружного МП в открытые с поверхности полости и каналы патологического очага, создают теплопроводящие каналы в тех участках патологической ткани, которые без этого были бы препятствием для прохождения холода в глубину замораживаемого очага. Благодаря мягкой консистенции такие композиции могут принимать рельеф самой сложной конфигурации. Высокая их теплопроводность резко возрастает в МП за счет образования цепочек из магнитных частиц (МЧ), выстраивающихся вдоль силовых линий наружного МП.

Таким образом, изучение нанодисперсных магнитомягких материалов как компонентов мягких теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий является актуальным и имеющим научное и практическое значение.

Среди известных магнитомягких материалов особое внимание в настоящей работе уделено нанодисперным частицам (НЧ) магнетита (Fe3O4), железа металлического и железо-углеродного композита. Это обусловлено их доступностью, невысокой стоимостью и уже известными данными по успешному многолетнему применению этих материалов в медицине. Среди работ в этой области следует отметить достижения отечественных учёных – А.А. Кузнецова, Н.Н. Глущенко, Ю.И. Федорова, Н.А. Брусенцова, В.И. Коченова, С.Н. Цыбусова, В.И. Филиппова, М.А. Владимирского.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в разработке оптимальных составов, аналитических способов и методик оценки качества новых магнитных лечебных средств на основе сравнительного изучениия нанодисперсных частиц магнетита, железа металлического и железо-углеродного композита как компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Достижение этой цели представляет собой один из важных этапов решения вышеуказанной проблемы по созданию МЛС нового поколения.

Поставленная цель определила следующие основные задачи исследования.

- Оценить растворимость и чистоту нанодисперсных порошков железа металлического и железо-углеродного композита, полученных плазмохимическим методом, на присутствие в них водорастворимых примесей.

- Провести сравнительную оценку теплопроводности композиций с магнетитом и железом металлическим.

- Предложить методики определения железа в магнитных наполнителях (МН) и ММК с нанодисперсными частицами МН.

- Провести сравнительную оценку удельной намагниченности композиций с различными МН.

- Оценить возможность использования ММК с частицами МН в качестве теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции патологических очагов в эксперименте.

- Разработать критерии и нормы оценки качества МН – компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Научная новизна полученных результатов. Впервые обоснована целесообразность использования нанодисперных магнитомягких материалов в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриодеструкции патологических очагов. Установлено, что магнито - механические свойства и теплопроводность композиций с изученными нанодисперсными порошками МН коррелируют с содержанием железа в этих объектах. Обоснована целесообразность экстемпорального изготовления мягких магнитных теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Сформулированы критерии оценки качества железо-углеродного композита - активного ингредиента теплопроводящих сред для магнитоуправляемой теплопередачи в криохирургии.

Практическая значимость работы. Показана возможность применения нанодисперных частиц МН, полученных плазмохимическим методом, в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Предложены титриметрические методики определения железа в МН и в ММК с магнетитом, железом металлическим и железо-углеродным композитом. Выявлены и обоснованы преимущества железо-углеродного композита как ингредиента теплопроводящих сред для криохирургии по сравнению с магнетитом и железом металлическим. В экспериментальных исследованиях, проведенных в лаборатории медицинской криологии кафедры оперативной хирургии ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии и Научном клиническом центре медицинской криологии «онКолор» (г. Нижний Новгород) под руководством и при непосредственном участии д.м.н., профессора Коченова В.И, доказана эффективность использования магнитных теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции опухолей наружной локализации (базалиом, кератом, верукозных невусов, гемангиом, меланом, плоскоклеточного рака кожи); магнитокриодеструкции вросшего ногтя и атером кожи; криомагнитной мирингопластике; магнитокриохирургии небных миндалин. Выявлена новая возможность объективизации границы наступления необратимых криоразрушений по ширине и глубине патологического очага с помощью нанодисперсных частиц МН.

Апробация работы. Основные материалы работы доложены и обсуждены на международной научно - практической конференции «Новое в практической криологии» (Москва, Россия, 2004), 12-той международной Плесской конференции по магнитным жидкостям (Плёс, Россия, 2006), конференции «Инновационные технологии в медицине» (Саров, Россия, 2006), Всероссийской научной конференции «Физико-химические и прикладные проблемы магнитных дисперсных наносистем» (Ставрополь, Россия, 2007), 13-той международной Плесской конференции по нанодисперсным магнитным жидкостям (Плёс, Россия, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ.

Связь выполненной работы с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ММА им. И.М. Сеченова по проблеме № 10.16 «Фармация» по теме « Разработка новых лекарств и изделий медицинского назначения на основе мелкодисперсных магнитных материалов» (номер государственной регистрации 01930006972) и Программы Московского Правительства «Разработка и практическое освоение в здравоохранении новых методов и средств профилактики, диагностики и лечения онкологических, инфекционных и других опасных заболеваний» на 2004 – 2009 годы (номер государственной регистрации 115/06 – ГП – М).

Основные положения, выносимые на защиту

• Методики определения железа в МН и ММК с нанодисперсными частицами МН.
• Сравнительная оценка теплопроводности композиций с магнетитом и железом металлическим.
• Результаты изучения растворимости плазмохимических порошков железа металлического и железо-углеродного композита в воде и минеральных кислотах.
• Сравнительное физико-химическое исследование порошков МН и остатков МН, нерастворимых в минеральных кислотах.
• Физико-химическое исследование ММК без лекарственного вещества.
• Физико-химическое исследование ММК, содержащих лекарственные вещества.
• Критерии и нормы оценки качества порошка железо-углеродного композита.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит оглавление; список сокращений; введение; обзор литературы (глава 1); методическую главу (глава 2); две главы результатов собственных исследований; обсуждение полученных результатов; раздел, отражающий критерии и нормы оценки качества порошка железо-углеродного композита; основные выводы; список литературы, включающий 122 источника, и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость проведенных исследований. Диссертационная работа изложена на 147 страницах компьютерного текста, (включая Приложение), иллюстрирована 29 рисунками и 35 таблицами.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, определена цель работы и сформулированы основные задачи исследования.

Глава 1. Нанодисперсные магнитные материалы и современные направления их использования в медицине и фармации

В последние годы области применения наноразмерных магнитных частиц (НМЧ) с целью диагностики и лечения значительно расширились. Об этом свидетельствуют, в частности, материалы Интернациональных конференций по научному и клиническому применению магнитных носителей (Лион, Франция, 2004; Крем, Австрия, 2006; Ванкувер, Канада, 2008), которые отражают последние достижения ученых разных стран - Канады, США, Норвегии, Японии, Германии, Испании, Румынии, Италии, Индии, Китая, Израиля, России и др.

Среди современных направлений использования НМЧ необходимо упомянуть магнитную локализацию противораковых препаратов в организме, локальную магнитную гипертермию, магнитную защиту имплантантов, метод экстракорпоральной магнитной гемосорбции, современную диагностику туберкулеза с использованием иммуномагнитных сорбентов, магнитокриолечение патологических очагов. Необходимость интенсификации теплопроводности при криодеструкции и передачи холода в глубину патологического очага в последнем методе обозначило проблему создания ММК с НЧ магнетита, железа металлического и железо-углеродного композита – мягких теплопроводящих сред медицинского назначения.

Вторая глава диссертации – методическая. В ней охарактеризованы использованные в работе исходные вещества, материалы и методы исследования.

Третья глава. Нанодисперсный магнетит - компонент мазевых композиций для магнитокриовоздействий

При получении магнетита (Fe3O4) использовали модифицированный метод Эльморе. Магнетит осаждали на основе реакции:

Fe2+ + 2Fe3+ + 8NH3 H2O Fe3O4 + 8NH4+ + 4H2O, выдерживая мольное отношение n(Fe(II)) : n(Fe(III)) : n(NH3), равное 1 : 2 : 22. Подлинность осажденных частиц магнетита подтверждали по совокупности показателей: качественными фармакопейными реакциями на Fe(II) и Fe(III); мольным отношением n(Fe(II)) : n(Fe(III)), равным 1: 2, в свежеосажденном образце; намагниченностью насыщения магнитной фазы (Is ~ 340 кА/м); ИК спектром поглощения. Электронно-микроскопическую оценку размеров частиц магнитной фазы проводили после обработки водной взвеси магнетита ультразвуком. Электронно-микроскопический снимок свежеосажденного магнетита и гранулометрическая характеристика осажденных частиц магнитной фазы представлены на рис. 1, 2.

Рис.1. Электронно-микроскопический Рис.2. Гранулометрическая харак-

снимок свежеосажденного магнетита теристика частиц магнитной фазы

и их распределение по размерам

Для сохранения дисперсности осажденных в водной фазе частиц магнетита их поверхность модифицировали олеиновой кислотой с последующей пептизацией модифицированных частиц из водной среды в вазелиновое масло. Образующийся продукт – магнетитовая паста-концентрат (МПК) представляет собой мягкий сгусток черного цвета с металлическим блеском, легко отделяющийся от водной фазы. Известно, что основным критерием качества МПК является содержание железа (общего), которое может варьировать в интервале 36 – 41%.

В настоящей работе проводили титриметрический контроль полученных образцов МПК на содержание железа (общего), используя ранее разработанные методики дихроматометрического (методика 1) и иодометрического (методика 2) определения железа. Результаты статистической оценки достоверности полученых титриметрических определений с использованием критериев Фишера (F) и Стьюдента (t) представлены в табл.1.

На основании проведенной статистической оценки данных титриметрического анализа результаты дихроматометрического и иодометрического определения железа (общего) в МПК можно считать достаточно надежными.

При изучении возможности использования ММК с магнетитом в качестве теплопроводящей прокладки при магнитокриодеструкции патологических очагов непосредственно перед использованием МПК смешивали с вазелиновым маслом или аптечной вазелин-ланолиновой основой в объемном соотношении от 1: 1 до 1: 10.

ММК с магнетитом были успешно апробированы в качестве теплопроводящих прокладок при магнитокриохирургическом лечении опухолевых заболеваний небных миндалин и фурункулов кожи. На рис. 3(а, б) показано

Таблица 1

Оценка титриметрических методик определения железа в образцах МПК по воспроизводимости и правильности

№ образ ца МПК	Оценка воспроизводимости (сравнение дисперсий)				Оценка правильности (сравнение средних)
	Методика 1	Методика 2	Fрассч.	Fтабл. (P=0,99)		tрассч.	tтабл (P=0,99)
1	f1 = 10 V1 = (0,371)2 = 0,1376	f2 = 8 V2 = (0,371)2 =0,1376	2,65	5,06	0,2391	1,085	2,86
2	f1 = 10 V1 = (0,335)2 = 0,1122	f2 = 4 V2 = (0,394)2 =0,1552	1,38	5,99	0,1245	0	2,86
3	f1 = 10 V1 = (0,324)2 = 0,1044	f2 = 4 V2 = (0,381)2 =0,1452	1,39	5,99	0,1161	0,5442	2,95

распространение зоны замораживания при традиционной криодеструкции (а) и магнитокриодеструкции с использованием ММК с магнетитом (б).

(а) Традиционная криодеструкция (б) Магнитокриодеструкция с

использованием мазевой

композиции с магнетитом

Рис.3. Распространение зоны замораживания

Проведена сравнительная оценка теплопроводности ММК на гидрофильной (глицерин, о= 0,273 Вт/м·К) и гидрофобной (вазелиновое масло, о= 0,124 Вт/м·К) основах с разными МН – магнетитом (м= 6,27 Вт/м·К) и железом металлическим (м= 80 Вт/м·К). Коэффициенты теплопроводности модельных взвесей () рассчитывали по формулам Оделевского, Максвелла и Лихтенеккера. Табл. 2 иллюстрирует результаты сравнения коэффициентов теплопроводности модельных взвесей с магнетитом и железом металлическим на основе вазелинового масла с разной объемной долей (м) МН.

Таблица 2

Сравнение теплопроводностей модельных взвесей () на основе вазелинового масла (0 = 0,124 Вт/м·К) с разными магнитными наполнителями

м	Увеличение теплопроводности композиций по отношению к основе (· 100), %		Увеличение теплопроводности композиций с железом (Fe) по отношению к теплопроводности композиций с магнетитом (Fe3O4), [· 100], %
	Магнетит (Fe3O4)	Металлическое железо(Fe)
0,03	8,9	8,9	0
0,05	14,5	16,1	1,4
0,10	31,5	33,1	1,2
0,15	49,2	52,4	2,2
0,20	119,4	265,3	66,5
0,25	166,9	404,0	88,8
0,30	224,2	596,8	114,9
0,35	295,2	862,1	143,5