Исследование аэродинамических характеристик лекарственных препаратов для ингаляций

На правах рукописи

ПРОКОПОВ ИЛЬЯ АЛЕКСЕЕВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ АЭРОДИНАМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва, 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Багирова Валерия Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Берлянд Александр Семенович

доктор фармацевтических наук, профессор Пятин Борис Михайлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия»

Защита диссертации состоится 19 сентября 2011 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.09 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «____» ___________ 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

Актуальность темы

Заболеваемость бронхиальной астмой составляет от 2 до 15 % от общей численности мирового населения. В РФ распространённость данной нозологии среди взрослого населения составляет около 7 %, в детской популяции этот показатель достигает 10 %. Смертность от бронхиальной астмы в России превосходит среднемировое значение более чем в 3 раза. Ингаляционный путь введения является предпочтительным для препаратов, применяющихся для терапии бронхиальной астмы. Данный путь введения позволяет препаратам быстрее оказывать лечебное действие, снижать дозу препаратов и добиваться более благоприятного соотношения эффективности и безопасности по сравнению с системной терапией.

В России в настоящее время зарегистрировано 102 препарата для ингаляций, из них всего 26 выпускаются отечественными производителями. Несмотря на относительно невысокий процент (менее 1 % от общего числа зарегистрированных лекарственных средств) от номенклатуры других лекарственных средств (ЛС), социальная значимость ингаляционных препаратов чрезвычайно высока. Данные ЛС крайне востребованы – так, в список ЖНВЛС входят более 75 % из всех ингаляционных препаратов, обращающихся в настоящий момент на рынке. Потребность только в аэрозоле сальбутамола в РФ составляет более 12 млн. упаковок в год. Для подобного широкомасштабного производства ЛС, предназначенных для длительного, часто пожизненного применения, особенно актуален выпуск стабильно качественных, эффективных и безопасных препаратов. Кроме того, расширение спектра выпускаемых препаратов, появление новых производств, замена хладонов 11 и 12 на озоннеразрушающие пропелленты в существующих аэрозолях, диктуют необходимость выработки единого методического подхода к стандартизации ингаляционных ЛС.

Первостепенной характеристикой препаратов для ингаляций, отражающей их биофармацевтические свойства и позволяющей судить об их фармакологической эффективности, является респирабельная фракция (RF), т.е. количество лекарственного вещества, предположительно проникающего в легкие во время ингаляции. Для определения RF используют аэродинамическое фракционирование с помощью импакторов или импинджеров, с последующим прямым определением содержания действующего вещества в полученных фракциях, независимо от наличия вспомогательных веществ.

До настоящего момента аэродинамические характеристики отечественных препаратов для ингаляций не изучались; соответственно, не проводилось экспериментального сравнительного анализа аэродинамических свойств ЛС зарубежного и отечественного производства, и не исследовалось влияния сторонних факторов на эффективность препаратов in vitro. Связано это с тем, что действующая в РФ нормативно-правовая база не предусматривает оценки аэродинамических свойств ингаляционных ЛС ни на этапе разработки, ни при рутинном контроле качества. Кроме того, нормативные требования к ингаляционным препаратам, изложенные в общей статье Государственной фармакопеи (ГФ) XI издания «Аэрозоли» и в ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств», в настоящее время устарели, поскольку не охватывают весь спектр выпускаемых лекарственных форм (ЛФ) и предлагают, преимущественно, косвенные методы стандартизации и оценки качества обозначенной группы препаратов. Фактически можно констатировать несопоставимость национальных стандартов, регламентирующих качество ЛФ для ингаляций, с положениями общих статей ведущих зарубежных фармакопей. Очевидна необходимость пересмотра существующей нормативной базы с целью повышения уровня требований, предъявляемых к качеству ЛФ для ингаляций.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Информационно-аналитическое и экспериментальное обоснование методических подходов к стандартизации лекарственных препаратов для ингаляций. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Задачи исследования

1. Изучить рынок лекарственных препаратов для ингаляций в РФ и определить перечень ЛС для дальнейших исследований.
2. Осуществить информационно-аналитическое исследование нормативно-правовой базы, регламентирующей качество ЛС для ингаляций в России и за рубежом, провести сравнительный анализ требований, предъявляемых к качеству ингаляционных препаратов, находящихся в обращении на территории РФ.
3. Разработать и валидировать унифицированные методики оценки RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих беклометазона дипропионат (БДП) и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и формотерола фумарат (ФФ).
4. В ходе экспериментальных исследований, с помощью каскадного импактора Андерсена, получить профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц и рассчитать значения RF испытуемых образцов. Экспериментально изучить влияние различных факторов на аэродинамические характеристики ЛС для ингаляций.
5. Разработать проекты общих фармакопейных статей (ОФС) «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII издания.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное экспериментальное изучение аэродинамических характеристик препаратов для ингаляций отечественного и зарубежного производства (аэрозоли для ингаляций дозированные, порошки для ингаляций дозированные).

Экспериментально проведен анализ влияния различных факторов на профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц в отечественных ингаляционных ЛС.

Разработаны и валидированы методики определения RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества БДП и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества будесонид и ФФ.

Впервые разработаны проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII.

Практическая значимость и внедрение в практику

1. Подготовленные проекты ОФС представлены для включения в ГФ XII
   (3 часть) в качестве национального стандарта качества.
2. Разработанная методика определения RF в аэрозолях, содержащих сальбутамол, апробирована на производстве ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко» и включена в проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на препарат «Сальбутамол, аэрозоль для ингаляций дозированный 100 мкг/доза».
3. Разработанная методика определения RF в порошках, содержащих будесонид, используется при внутрипроизводственном контроле качества препарата «Бенакорт, порошок для ингаляций дозированный 200 мкг/доза» (ЗАО «Пульмомед»); в дальнейшем предполагается включение раздела «Респирабельная фракция» в ФСП для рутинного контроля.
4. Полученные данные для препарата «Беклоспир, аэрозоль для ингаляций дозированный 50, 100 и 250 мкг/доза» производства ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга» вошли в отчет по доклиническим исследованиям препарата; разработанная методика определения RF для аэрозолей, содержащих БДП, будет включена в раздел «Респирабельная фракция» ФСП для рутинного контроля.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанные методики оценки аэродинамических показателей аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующих веществ БДП и сальбутамол, и порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и ФФ.
2. Результаты сравнительного изучения профилей аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц и RF наиболее широко используемых препаратов для ингаляций зарубежного и отечественного производства.
3. Результаты изучения влияния насадок (спейсеров), дозировки и размера капсул на аэродинамические характеристики ингаляционных ЛС.
4. Подготовленные проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц».

Апробация работы

Апробация работы состоялась на расширенном заседании Секции № 2 ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития 24 июня 2010 г. Результаты исследований были доложены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтической химии, фармакогнозии.

Публикации по работе

По результатам проведенных исследований опубликовано 7 работ, из них 3 – в рекомендованных ВАК изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, главы, посвященной разработке нормативной документации, общих выводов, списка использованной литературы и приложений. Содержит 149 страниц машинописного текста, 41 таблицу и 34 рисунка. Библиографический указатель включает 105 источников литературы, из которых 28 на русском и 77 – на иностранных языках. Приложение содержит список работ, опубликованных по теме диссертации, проекты разработанных ОФС, протоколы экспериментальных исследований, копии писем производителей о внедрении результатов работы в практическую деятельность.

Материалы и методы

Объектами исследования выбраны наиболее широко используемые препараты для ингаляций, зарегистрированные или находящиеся в процессе регистрации на территории РФ. Также при выборе объектов ориентировались на перечень коммерчески доступных в России ЛС.

Аэрозоли для ингаляций дозированные:

МНН – БЕКЛОМЕТАЗОН:

1. Бекотид, 250 мкг/доза (Glaxo Wellcome Production, Франция)
2. Беклазон Эко и Беклазон Эко Легкое дыхание, 250 мкг/доза (Norton (Waterford), Ирландия)
3. Кленил, 250 мкг/доза (Chiesi, Италия)
4. Беклоспир, 50, 100 и 250 мкг/доза (ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга», Россия)

МНН – САЛЬБУТАМОЛ:

1. Вентолин, 100 мкг/доза (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Великобритания)
2. Саламол Эко и Саламол Эко Легкое дыхание, 100 мкг/доза (Norton (Waterford), Ирландия)
3. Сальбутамол, 100 мкг/доза (ЗАО «Алтайвитамины», Россия)
4. Сальбутамол, 100 мкг/доза (ОАО «Мосхимфармпрепараты
   им. Н.А. Семашко», Россия)

Порошки для ингаляций дозированные:

МНН – БУДЕСОНИД:

1. Пульмикорт Турбухалер, 200 мкг/доза (AstraZeneca AB, Швеция)
2. Бенакорт, 200 мкг/доза (ЗАО «Пульмомед», Россия)
3. Будесонид, 200 мкг/доза (в капсулах) (ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга», Россия) (препарат находится в процессе разработки)

МНН – ФОРМОТЕРОЛ:

1. Оксис Турбухалер, 9 мкг/доза (AstraZeneca AB, Швеция)
2. Форадил, 12 мкг (капсулы) (Novartis Pharma AG, Швейцария)

МНН – БУДЕСОНИД + ФОРМОТЕРОЛ:

1. Симбикорт Турбухалер, 80 мкг + 4,5 мкг/доза (AstraZeneca AB, Швеция)

Таблица 1

Уровни импактора, оцениваемые при определении RF препаратов, содержащих различные действующие вещества

Уровень импактора	Аэродинамический диаметр (Dae), мкм	БДП	Сальбу-тамол	Буде-сонид	ФФ
M*	10
0	9
1	5,8
2	4,7
3	3,3
4	2,1
5	1,1
6	0,65
7	0,43
Фильтр	0,2