Реакция ганча в ряду эфиров и амидов ацетилуксусной кислоты, биологическая активность полученных соединений

На правах рукописи

Казанцева Мария Ивановна

РЕАКЦИЯ ГАНЧА В РЯДУ ЭФИРОВ И АМИДОВ АЦЕТИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата фармацевтических наук

Пермь-2012

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Гейн Владимир Леонидович

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Котегов Виктор Петрович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент

Михайловский Александр Георгиевич

ГБОУ ВПО «Пермская государственная фарма-

цевтическая академия» Минздравсоцразвития

России

доктор химических наук, доцент

Глушков Владимир Александрович

Институт технической химии УрО РАН

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «28» февраля 2012 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу:

614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Автореферат разослан «___» января 2012 г.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки РФ http://www.mon.gov.ru «___» января 2012 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГФА http://pfa.ru «___» января 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета 208.068.01

к.ф.н., доцент Липатникова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из главных задач фармацевтической химии является синтез малотоксичных соединений, обладающих различными видами биологической активности. Согласно литературным данным, более 10 % существующих лекарственных препаратов содержит пиридиновый цикл в своей структуре.

Одним из удобных методов получения производных пиридина является известная реакция Ганча. Продукты реакции Ганча привлекают внимание исследователей как класс органических веществ с широким спектром биологической активности и как высокоэффективные ключевые соединения для модификации уже существующих биологически активных матриц. Согласно литературным данным, к настоящему времени среди соединений данного класса найдены вещества, проявляющие кардиоваскулярную, гепатопротекторную, антиокcидантную, антидиабетическую, противоязвенную, противотуберкулёзную, антибактериальную, противовирусную активности. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что в данной реакции в основном применяют -дикетоны, -кетокислоты. Использование N-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча практически не рассматривалось в литературе. Поэтому, представлялось интересным изучить взаимодействие эфиров и амидов ацетоуксусной кислоты со смесью ацетата аммония, ароматического альдегида и димедона или 1,3-циклогександиона. Исследовать, какое влияние на протекание реакции окажут структурные особенности реагентов, а также изменение условий проведения реакции Ганча. Представляло так же интерес изучить биологическую активность полученных соединений.

Цель работы. Использование реакции Ганча для синтеза соединений производных пиридина и гидрохинолина, содержащих в своём составе сложноэфирные и амидные группы. Изучение биологической активности полученных веществ.

Задачи исследования

1. Отработать различные варианты реакции Ганча с рядом новых эфиров ацетилуксусной кислоты и изучить поведение амидов ацетилуксусной кислоты в данной реакции.
2. Исследовать четырёхкомпонентную реакцию эфиров и N-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида, ацетата аммония и димедона или 1,3-циклогександиона.
3. Изучить реакцию димедона и 1,3-циклогександиона с арилальдегидом и ацетатом аммония.
4. Показать возможность образования гетероциклов на основе реакции димедона и 1,3-циклогександиона с арилальдегидом и 5-аминотетразола моногидратом.
5. Провести анализ результатов исследований биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами.

Научная новизна. Впервые изучено поведение N-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча. Осуществлён синтез ранее неизвестных гетероциклических систем производных 3,5-диалкоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов, 2,6-диметил-N3,N5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксами-

дов, алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, 4,N-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов, 4,N-диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов, 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-N,N-диалкилхинолинкарбоксамидов, 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8(2Н,5Н)-дионов, 9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидро акридин-1,8(2Н,5Н)-дионов, 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-в]-хина- золин-8(4Н)-онов.

Проведен анализ данных по биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 3,5-диалкоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов, 2,6-диметил-N3,N5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов, алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, 4,N-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гекса гидро-3-хинолинкарбоксамидов, 4,N-диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хино линкарбоксамидов, 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-N,N-диалкил хинолинкарбоксамидов, 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8 (2Н,5Н)-дионов, 9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8(2Н,5Н)-дионов, 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-в]-хиназолин-8(4Н)-онов. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

В процессе работы синтезировано 111 неописанных в литературе соединений, 72 из них были изучены на наличие противомикробной активности, 21 - на наличие гипогликемической активности.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 13 работ: 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, 3 статьи в научно-практическом журнале Вестник ПГФА, 5 тезисов – докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материалы исследований доложены и обсуждены на V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвящённой 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, июнь, 2009), на Молодежной научно-практической конференции «Химия поликарбонильных соединений» посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова (Пермь, 2009), на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007419). Тема утверждена на заседании Учёного совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 3 от 27 ноября 2008 года.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения синтезом Ганча производных пиридина, гидрохинолина, акридина и гетероциклических соединений на их основе, их свойствах и биологической активности.

Разработаны методики синтеза и получено 111 неописанных ранее соединений, структура которых подтверждена данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА.

Результаты проведённых исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим числом 117 страниц машинописного текста состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 84 наименования работ отечественных и зарубежных авторов и приложений. Работа содержит 40 таблиц, 11 рисунков и 47 схем. Глава первая посвящена обзору литературы по синтезу, химическим свойствам и биологической активности производных пиридина. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственных исследований. Четвертая глава содержит результаты исследования биологической активности полученных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез, свойства и биологическая активность производных пиридина полученных реакцией Ганча (обзор литературы)

В главе приводятся обобщённые данные литературы по способам синтеза, химическим превращениям и биологической активности производных пиридина, хинолина, акридина и их производных.

Глава 2. Реакция Ганча в ряду амидов и эфиров ацетилуксусной кислоты

В главе представлены результаты собственных исследований по изучению возможности использования разнообразных эфиров и N-замещённых амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча. Рассмотрен и отработан классический вариант этой реакции, а также рассмотрена вероятность образования конденсированных систем из гетероциклов на основе четырёхкомпонентной реакции эфиров (или N-замещённых амидов) ацетилуксусной кислоты со смесью ароматических альдегидов, ацетата аммония и циклодикетонов. Изучена возможность образования гетероциклов при замене эфира или амида ацетилуксусной кислоты на удвоенное количество димедона (1,3-циклогександиона). Также изучена возможность получения гетероциклов на основе трёхкомпонентной реакции циклического -дикарбонильного соединения, ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата.

2.1. Синтез 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов

Синтез 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов проводился кипячением исходных компонентов в спирте в течение 3 часов.

Схема 1

I а-д (47-78 %)

I: R1=CH(CH3)2(а); CH2CH(CH3)2 (б); C(CH3)3 (в, д); CH2C6H5 (г); R2=H (а-г), 4-Cl (д).

Соединения (I а-д) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных соединений (Iа-д) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1648-1656 см,-1 С=О группы при 1696-1704 см-1, NH связи при 3312-3344 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н полученных соединений (I а-д), кроме ароматических протонов и сигналов алкильных заместителей в сложноэфирных группах, присутствует синглет протонов двух метильных групп при 2.30-2.34 м.д., сигнал метинового протона в положении 4 пиридинового цикла при 4.75-4.95 м.д., сигнал –NH протона в положении 1 гетероцикла при 8.70-8.95 м.д.

В масс-спектре соединения Iг присутствуют пик молекулярного иона и пики фрагментных ионов, подтверждающие структуру.

2.2. Синтез 2,6-диметил- N3,N5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов

Представляло интерес изучить протекание реакции при замене эфиров ацетоуксусной кислоты на N-ариламиды ацетилуксусной кислоты. Как показали проведённые исследования, процесс протекает в тех же условиях - при кипячении исходных компонентов в этаноле в течение 3 часов с образованием 2,6-диметил-N3,N5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов (IIа-з).

Схема 2

IIа-з (38-65 %)

II: R1= H (а,в-е); 2-CH3О (б, ж); 2-CH3 (з); R2= H (а,б); 4-Cl (в, ж); 3-NO2 (г); 4-NO2 (д, з); 2-Cl (е).

На выход образующихся соединений IIа-з оказывает влияние характер заместителя в ароматическом кольце альдегида. При использовании альдегидов с электроноакцепторными заместителями выход целевого продукта был выше.

Соединения (IIа-з) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных соединений (IIа-з) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1632-1652 см-1, амидного карбонила при 1656-1680 см-1, NH амидной группы при 3264-3312 см-1, NH в положении 1 гетероцикла при 3352-3440 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н полученных соединений (IIа-з), кроме ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствует синглет протонов двух метильных групп при 2.02-2.09 м.д., синглет метинового протона в положении 4 пиридинового цикла при 4.89-5.26 м.д., сигнал –NH протона в положении 1 гетероцикла при 8.00-8.45 м.д., сигнал амидных –NH протонов при 9.10-9.25 м.д.

В масс-спектре соединения IIг присутствуют пик молекулярного иона [М – Н]+ с m/z 468, пики фрагментных ионов [М – NH3]+ (451), [М – PhNH]+ (376), [М – С6Н4NО2]+ (346), [М – PhNH2]+ (93), [М – Ph]+ (77), [М – СО2]+ (44), подтверждающие данную структуру.

2.3. Синтез алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов

Установлено, что взаимодействие эфира ацетилуксусной кислоты, ароматического альдегида, димедона и ацетата аммония при температуре 150-160 С в течение 5-10 мин в отсутствие растворителя приводит к образованию алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов (IIIа-э).

Cхема 3

IIIа-э (61-87%)

III: R1= H, (а, е, л, р, х, э); 4-Cl (б, ж, м, с, ч); 4-CH3О (в, з, н, т, ц); 3-NO2 (г, и, о, у, ш); 4-NO2 (д, к, п, ф, щ), R2=C6H5 (а-д); CH3 (е-к); CН(CH3)2 (л-п); C(CH3)3 (р-ф); CH2CH(CH3)2 (х-щ); CH2C6H5 (э).

На выход образующихся соединений (IIIа-э) оказывает влияние характер заместителя в ароматическом кольце альдегида: повышение электроноакцепторных свойств заместителя в альдегиде способствует увеличению выхода целевых соединений

Высокие выходы отмечены при использовании в реакции третбутилового, изобутилового, изопропилового эфиров ацетилуксусной кислоты.

Соединения (IIIа-э) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, уксусной кислоте, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных соединений (IIIа-э) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1604-1652 см-1, С=О группы в 5 положении гетероцикла при 1648-1698 см-1, карбонила сложноэфирной группы при 1704-1712 см-1, NH связи при 3200-3312 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н полученных соединений (IIIа-э), кроме ароматических протонов и сигналов алкильных заместителей в сложноэфирных группах, присутствуют два синглета протонов двух метильных групп в положении 7 при 0.80-0.86 м.д. и 1.03-1.06, синглет метильной группы в положении 2 гетероцикла при 2.25-2.34 м.д., два дублета протонов в положении 6 и 8 при 1.96-2.00, 2.15-2.21 м.д. (J=15,8-16,5 Гц) и 2.25-2.34, 2.38-2.45 м.д. (J=16,5-17,4 Гц), синглет метинового протона в положении 4 гетероцикла при 4.70-5.00 м.д., сигнал –NH протона в положении 1 гетероцикла при 8.78-9.25 м.д.

В масс-спектрах соединений IIIи и IIIх присутствуют пики молекулярных ионов и пики фрагментных ионов, подтверждающие данные структуры.

Для установления пространственной конфигурации соединений данного ряда медленной кристаллизацией из этанола были выращены кристаллы соединений IIIи и IIIх и проведён их рентгеноструктурный анализ, подтвердивший её (рис. 1).

Рис. 1. Молекула соединения IIIи по данным РСА

2.4. Синтез алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов

Ближайшим структурным аналогом димедона является 1,3-циклогександион. Показано, что сплавление эфира ацетилуксусной кислоты, ароматического альдегида, ацетата аммония и 1,3-циклогександиона при температуре 150-160 С в течение 5-10 мин в отсутствии растворителя приводит к образованию алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов (IVа-щ).

Схема 4

IVа-щ (64-89 %)

IV: R1=H (а, е, л, р, х); 4-Cl (б, ж, м, с, ц); 4-CH3О (в, з, н, т, ч); 3-NO2 (г, и, о, у, ш); 4-NO2 (д, к, п, ф, щ); R2=CH3 (а-д); C2H5 (е-к); C(CH3)3 (л-п); CH(CH3)2 (р-ф); CH2CH(CH3)2 (х-щ).

Выходы конечных продуктов были выше при введении в реакцию арилальдегидов с электроноакцепторными заместителями в кольце.

Соединения (IVа-щ) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, уксусной кислоте, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

Структура синтезированных соединений (IVа-щ) подтверждена методами ИК, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

В ИК спектрах полученных соединений (IVа-щ) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1608-1648 см-1, С=О группы в положении 5 гетероцикла при 1646-1688 см-1, карбонила сложноэфирной группы при 1686-1708 см-1, NH группы при 3184-3312 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н полученных веществ (IVа-щ), кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют мультиплеты протонов в положениях 6, 7 и 8 гетероциклов при 2.05-2.25, 1.81-1.92, и 1.69-1.76 м.д., синглет метинового протона в положении 4 пиридинового цикла при 4.70-4.99 м.д., сигнал –NH протона в положении 1 гетероцикла при 8.81-9.25 м.д.

В масс-спектрах соединений IVл и IVп присутствуют пики молекулярных ионов и пики фрагментных ионов, подтверждающие данные структуры.

Для установления пространственной структуры соединений данного ряда медленной кристаллизацией из этанола был выращен кристалл соединения IVн и проведён его рентгеноструктурный анализ (рис. 2), подтвердивший строение.

Рис. 2. Молекула соединения IVн по данным РСА

2.5. Синтез 4,N-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов

Продолжая исследования по изучению формирования гексагидрохинолинового цикла в зависимости от структуры функционального производного ацетилуксусной кислоты, было изучено поведение в данной реакции её N-ариламидов.

Было обнаружено, что взаимодействие димедона с арилальдегидом, N-ариламидом ацетилуксусной кислоты и аммония ацетатом при температуре 150-160 С в течение 10-20 мин в отсутствии растворителя приводит к образованию 4,N-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамидов (Vа-о).