Авторефераты диссертаций >> Получение и исследование новых полимерных носителей на основе интерполимерных комплексов с участием различных типов карбопола
На правах рукописи
Кабанова Татьяна Владимировна
ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ПОЛИМЕРНЫХ НОСИТЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ИНТЕРПОЛИМЕРНЫХ КОМПЛЕКСОВ С УЧАСТИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ КАРБОПОЛА
14.04.01 – технология получения лекарств
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Москва – 2010г.
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО КГМУ) на кафедре фармацевтической химии с курсами токсикологической и аналитической химии (заведующий кафедрой доцент Р.И.Мустафин).
| Научный руководитель: |
кандидат фармацевтических наук,
доцент Мустафин Руслан Ибрагимович
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук,
профессор Демина Наталья Борисовна
кандидат фармацевтических наук Травина Людмила Анатольевна
Ведущая организация:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский Университет Дружбы Народов»
Защита диссертации состоится «_13_» _декабря_ 2010 г.
в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01
во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва,
ул. Красина, д. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.
Автореферат разослан: «___»_________ 2010 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета  Д 006.070.01, доктор фармацевтических наук |
А.И. Громакова |
Общая характеристика работы
Актуальность темы. В настоящее время все большее внимание фармацевтической науки, в том числе и фармацевтической технологии, уделяется созданию новых лекарственных форм (ЛФ) с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. В этой связи большой интерес представляют ЛФ с пролонгированным и замедленным высвобождением, которые имеют ряд преимуществ перед традиционными ЛФ. Для изготовления ЛФ с контролируемым высвобождением часто используются вспомогательные вещества полимерной природы. Одним из современных направлений по созданию новых полимерных носителей является получение интерполимерных комплексов (ИПК), которые позволяют создавать ЛФ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.
В настоящее время отечественная фармацевтическая промышленность выпускает в ограниченном ассортименте препараты пролонгированного и направленного действия. Поэтому актуальна проблема расширения спектра вспомогательных веществ, обеспечивающих пролонгированное, но вместе с тем и направленное действие в определенный отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), повышая тем самым эффективность терапии и снижая количество побочных эффектов [Арзамасцев А.П., 2006].
Научное направление по созданию полимерных вспомогательных веществ для ЛФ пролонгированного действия весьма актуально, т.к. в настоящий момент, лишь один из носителей в ряду интерполимерных комплексов внедрен в отечественную фармацевтическую промышленность (композиционный полимерный носитель – КПН). Его применение в качестве носителя в желудочно-нерастворимых пероральных матричных системах с локализованным высвобождением лекарственного вещества (ЛВ) при достижении верхних отделов кишечника, было использовано при разработке лекарственных препаратов «Теопэк», «Хинипэк», «Ортопэк» и др. [Кеменова В.А., 1992]. В доклинических исследованиях была изучена биологическая безопасность ИПК, включавшая изучение острой и хронической токсичности на мышах, кроликах, собаках; оценена мутагенность, тератогенность, иммуногенность и канцерогенность. Результаты испытаний охарактеризовали комплекс как малотоксичное вещество. Следует отметить, что КПН относится к ИПК, стабилизированных кооперативной системой водородных связей, образующихся между линейной полиметакриловой кислотой и полиэтиленоксидом, и растворим при значениях рН выше 4,5 ед, что и обуславливает его использование в пероральных системах с локализованным высвобождением ЛВ, оптимальной зоной всасывания которых являются верхние отделы кишечника.
Данная работа затрагивает мало изученную область синтеза новых носителей полимерной природы на основе ИПК с участием сшитых и линейных полимеров с возможностью целенаправленной доставки ЛВ в кишечник, включая и толстый его отдел. По данным литературы, ИПК на основе исследуемых сополимеров к настоящему времени не были изучены. Недостаточно изученным остается вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых поликомплексных матричных систем диклофенака натрия, которое помогло бы решить вышеуказанные вопросы, представляется весьма актуальным.
Цель и задачи исследования: изучение особенностей получения, строения, а также сравнительных диффузионно-транспортных характеристик изучаемых пероральных матричных систем на основе ИПК с участием сшитых и линейных полимеров с возможностью целенаправленной доставки ЛВ на примере модельных ЛВ (диклофенака натрия, ибупрофена, теофиллина) в кишечник, включая и толстый его отдел. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
- Определить состав и структурные особенности интерполиэлектролитных комплексов (ИПЭК) при разных способах получения;
- Изучить кинетику набухания матриц на основе полученных поликомплексов с мониторингом макромолекулярных структурных и композиционных преобразований в них в имитирующих желудочно-кишечный тракт средах;
- Исследовать диффузионно-транспортные свойства поликомплексных матричных систем на примере трёх ЛВ в условиях, имитирующих продвижение по желудочно-кишечному тракту.
- Провести сравнительную оценку фармакокинетических параметров диклофенака натрия в составе изучаемой поликомплексной матричной системы (ПМС), для доставки в толстый отдел кишечника и оригинальным таблетированным препаратом «Вольтарен® ретард», с установлением корреляционных зависимостей между высвобождением in vitro и всасыванием in vivo.
- Разработать нормативную документацию на полученный полимерный носитель.
Научная новизна заключается в том, что впервые были изучены составы и технологии получения ИПЭК между известными вспомогательными полимерными веществами Eudragit® EPO и Carbopol®, установлена возможность применения полученных полимерных вспомогательных веществ в пероральных системах доставки ЛВ. Изучены физико-химические и диффузионно-транспортные характеристики полученных комплексов.
Впервые была проведена биофармацевтическая оценка модельных ЛФ в условиях in vivo, а также проведено сравнение модельных ЛФ с существующими на рынке пролонгированными ЛФ, и показано, что поликомплексный акрилметакрилатный носитель обладает бимодальным высвобождением и предполагает создание хроно-фармакологической системы с постепенным нарастанием концентрации ЛВ в крови через определенный интервал времени от начала приема, разработан проект ФСП и Лабораторный регламент на «Поликомплексный акрилметакрилатный носитель», апробированные на ОАО «Татхимфармпрепараты».
Степень новизны проведенных исследований подчеркивается заявкой на изобретение «Способ получения носителя биологически активных соединений на основе интерполиэлектролитного комплекса» №2009147869/15(070747) от 22.12.2009г.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Результаты исследования биофармацевтических, физико-химических, диффузионно-транспортных и технологических свойств полученных полимерных носителей на основе ИПЭК на основе Eudragit® EPO и Carbopol® позволили обосновать технологию получения данных вспомогательных веществ, которые обеспечивают биофармацевтические характеристики, необходимые для пролонгированных ЛФ и ЛФ с направленной доставкой ЛВ в кишечник. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo выявлено преимущество полимерного носителя для создания лекарственной формы с доставкой лекарственного вещества в кишечник. Разработан проект ФСП, в соответствии с которым проведена стандартизация носителя «Поликомплексный акрилметакрилатный носитель». Отдельные фрагменты диссертации использованы в учебно-исследовательской работе студентов фармацевтического факультета КГМУ (г. Казань) и Лёвенского католического университета (Бельгия, г. Лёвен).
На основании проведенных исследований разработан Лабораторный регламент на производство «Поликомплексного акрилметакрилатного носителя» на базе созданного при ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» малого предприятия ООО «ИнтерЛЕК» и апробированный на ОАО «Татхимфармпрепараты».
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на III Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых (Черновцы, Украина, 2006г.), на 5-ой международной конференции по фармации, биофармации и фармацевтической технологии (Женева, Швейцария, 2006г.), 8-ом международном симпозиуме по фармацевтическим наукам (Анкара, Турция, 2006г.), 34-ом ежегодном совещании членов общества по контролируемому высвобождению- CRS (2007г., Лонг Бич, Калифорния, США), на XI, XIII, XIV, XV Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2006, 2008, 2009, 2010 гг.), на заседании Научного совета по фармации при Академии наук Республики Татарстан (Казань, 2009г.), Х Международной конференции "НАНОТЕХ’09” (2009г., Казань), Международной конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 2010г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 10 статей (6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ, одна из которых в зарубежном журнале), 9 тезисов (4 зарубежных) и 1 Патент РФ.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО "Казанский ГМУ Росздрава» (№ гос. регистрации 0120.0805878), а также в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009 – 2013 годы» (Государственный контракт № 02.740.11.0775) по теме: «Разработка уникальных технологий создания и изучение фармакологических свойств систем доставки лекарственных препаратов на основе противоположно заряженных макромолекул с использованием природных и синтетических полимеров».
Положения, выносимые на защиту:
- Состав и структурные особенности интерполиэлектролитных комплексов при разных способах получения.
- Диффузионно-транспортные характеристики поликомплексных матричных систем на примере трёх ЛВ в условиях, имитирующих продвижение по желудочно-кишечному тракту.
- Результаты сравнительной оценки фармакокинетических параметров диклофенака натрия в составе изучаемой поликомплексной матричной системы (ПМС), для доставки в толстый отдел кишечника с оригинальным таблетированным препаратом «Вольтарен® ретард».
- Разработанная нормативная документация на «поликомплексный акрилметакрилатный носитель».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, объектов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов, иллюстрирована 27 таблицами и 62 рисунками, 5 схемами. Список литературы включает 169 источников, в том числе 104 зарубежных источника.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
1. Объекты исследования - Eudragit® марки ЕРО (EPO) «Evonik Rhm GmbH» (Германия) со средней молекулярной массой 150000 и Carbopol® 940, 971, 974 и Pemulen® «Lubrizol Advanced Materials» (США), средние молекулярные массы которых приведены в Табл.1. В составе разработанной ПМС в качестве модельного ЛВ с оптимальной зоной всасывания в толстом кишечнике использовали ДН «Sigma» (Бельгия). Референтным лекарственным препаратом (ЛП), содержащим ДН, явился «Вольтарен® ретард» (ВР), производства компании «Novartis» (Швейцария). В качестве модельных ЛВ также использовались теофиллин и ибупрофен, производства «Sigma» (Бельгия).
Таблица 1 - Характеристика использованных в работе марок Carbopol®
| Наименование | Тип | Вязкость | М.м. (Да) | М.м. (Да) |
| CARBOPOL® 940Р NF. | Тип С | 40.000-60.000 | 4.000.000 | 25.105 (между сшивками) |
| CARBOPOL® 971P NF | Тип А | 4.000-11.000 | 3.000.000 | 237.600 (между сшивками) |
| CARBOPOL® 974P NF | Тип В | 25.000-45.000 | 4.000.000 | 104.400 (между сшивками) |
| PEMULEN® TR-2 NF | Тип А | 4.000- 11.000 | 1.500.000 |
