авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |

Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

АГЗАМОВА ЛИЛИЯ ФАТИХОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

2-(1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ

15.00.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Халиуллин Феркат Адельзянович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Звонкова Елена Николаевна

доктор фармацевтических наук, профессор

Прокофьева Вера Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования “Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”

Защита диссертации состоится ”______”________________2009 г. в _______ на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений ВИЛАР РАСХН по адресу: 117216, Москва, ул. Грина,7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, Москва, ул. Грина,7.

Автореферат разослан ”______”________________2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Одним из направлений поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных веществ на основе гетероциклических соединений, являющихся фрагментами применяемых в медицине препаратов.

Среди гетероциклических лекарственных препаратов широко известны производные 1,2,4-триазола, которые применяются как высокоэффективные противогрибковые средства - флуконазол, итраконазол; противовирусные средства - рибавирин; противоопухолевые средства - летрозол и другие. У производных 1,2,4-триазола обнаружены и некоторые другие виды биологической активности: антибактериальная, антигипертоническая, аналептическая, анксиолитическая, антидепрессивная.

Ранее было установлено, что производные тиетансодержащих (бензимидазолилтио)- и (ксантинилтио)уксусных кислот обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности. Относящийся к ряду (триазолилтио)уксусных кислот, лекарственный препарат «тиотриазолин», разработанный на Украине, проявляет гепатопротекторное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие. Однако, тиетансодержащие (триазолил­тио)уксусные кислоты в литературе не описаны.

На кафедре фармацевтической химии Башгосмедуниверситета синтезирован оригинальный ряд производных 1,2,4-триазола, содержащих четырехчленный тиетановый цикл - 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. Начато систематическое исследование свойств новых соединений. Остаются неизученными реакции тиетанилтриазолов с тиогликолевой кислотой; не разработаны также способы синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. Таким образом, разработка способов синтеза и поиск биологически активных соединений в ряду производных тиетансодержащих 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот составляют актуальную задачу.



Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств».

Цель исследования. Разработка методов синтеза, установление физико-химических свойств и поиск биологически активных соединений в ряду новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

Задачи исследования.

1. Исследование реакций 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза тиетансодержащих производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)­уксус­ных кислот.

2. Разработка методов синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот.

3. Исследование физико-химических свойств, установление строения и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

4. Оценка биологической активности синтезированных соединений с целью отбора высокоэффективных веществ для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3,5-дибром-1,2,4-триазолов с тиогликолевой кислотой. Разработаны способы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

Осуществлен синтез солей и эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

Разработаны способы синтеза илиденпроизводных на основе реакций гидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.

С помощью метода ЯМР 1Н - спектроскопии исследована Z, E - изомерия синтезированных гидразидов и илиденгидразидов. Установлено, что гидразиды и илиденгидразиды тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот существуют в виде двух изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной C-N связи.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетанодиоксидный циклы. Синтезированные соединения представляют интерес как биологически активные вещества.

Производные 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот являются потенциальными антидепрес­сивными и антиагрегационными веществами. Изо-пропиловый эфир 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, н-пропиловый и изо-пропиловый эфиры 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляют антидепрессивную активность, сравнимую с флуоксетином. Калиевая соль 2-[1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляет высокую антиагрегационную активность, превосходящую пентоксифиллин. Разработан лабораторный регламент на производство калиевой соли 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты.

Разработанные методы синтеза и результаты исследования биологической активности новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот могут использоваться для дальнейшего синтеза биологически активных соединений.

Внедрение в практику. Методики синтеза и данные биологической активности новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии №1, биологической и биоорганической химии, микробиологии Башкирского государственного медицинского университета и на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006 г.), Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2006» (Уфа, 2006 г.), VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 8 печатных работах (4 статьях и 4 тезисах докладов научных конференций).

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные методы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)- уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

2. Разработанные методы синтеза солей и эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

3. Разработанные методы синтеза гидразидов и илиденгидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]­уксусных кислот.

4. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

5. Результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 23 таблицы, 9 рисунков. Список литературы включает 191 источник.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов (литературный обзор)

В обзоре систематизированы литературные сведения о замещенных 1,2,4-триазолах, полученных реакциями по атомам азота и углерода 1,2,4-триазольного кольца, реакциями заместителей по атомам азота и углерода, а также об их биологической активности.

  1. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой

В качестве исходных соединений использовали 2-хлорметилтииран (1), 3,5-дибром-1,2,4-триазол (2), а также 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (3), 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (4), 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (5), синтезированные по известным методикам с константами, соответствующими литературным данным.

Ранее были исследованы реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с N- и O-содержащими нуклеофилами, а реакции с S-содержащими нуклеофилами остаются неисследованными. Нами изучены реакции нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой.

Известно, что при наличии заместителя по N-1 положению 1,2,4-триазолов, содержащих галогены и нитрогруппу у атомов углерода в положениях 3 и 5, нуклеофильное замещение протекает по положению 5 триазольного кольца.

Исследование реакций 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола 3 с тиогликолевой кислотой показало, что происходит замещение атома брома с образованием 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кис­лоты (6). Для подбора оптимальных условий нами были исследованы различные условия получения кислоты 6. Наилучший выход 51% наблюдается при взаимодействии соединения 3 с двукратным избытком тиогликолевой кислоты в присутствии калия гидроксида в среде этанола при кипячении в течение 1 часа (схема 1).

Схема 1

Реакция 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазола 4 с тиогликолевой кислотой в условиях, аналогичных получению кислоты 6, приводит к 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоте, которую трудно выделить из-за ее хорошей растворимости в воде. Поэтому выделили ее калиевую соль (7) с выходом 69% (схема 1). При использовании в реакции гидроксида натрия выделена натриевая соль 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]­уксус­ной кислоты (8) с выходом 60% (схема 1).

Увеличение степени окисления атома серы может привести к повышению электрофильных свойств тиетанового цикла и, соответственно, уменьшению устойчивости тиетанового цикла к действию нуклеофильных реагентов. В литературе описаны случаи элиминирования тиетандиоксидного цикла под действием нуклеофильных реагентов (схема 2).

Схема 2

При взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола 5 с тиогликолевой кислотой установлено, что тиетандиоксидный цикл сохраняется и образуется 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксус­ная кислота* (9) с выходом 67% (схема 1).





Спектр ЯМР 1Н соединения 6 содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла в виде трех мультиплетов в областях 3,3-3,5 м.д., 3,8-3,9 м.д. и 5,6-5,8 м.д., соответствующие двум S(CH)2-группам и одной NCH-группе. В спектре ЯМР 1Н соединения 7 содержатся мультиплеты протонов двух S(CH)2-групп тиетаноксидного цикла в областях 3,6-3,8 м.д. и 3,8-3,9 м.д. и мультиплет протона NCH-группы в интервале 5,7-5,8 м.д. В спектре ЯМР 1Н соединения 9 наблюдаются сигналы протонов двух S(CH)2-групп тиетандиоксидного цикла в областях 4,6-4,7 м.д. и 4,8-4,9 м.д. в виде двух мультиплетов с интенсивностью

в два протона, мультиплет протона NCH-группы регистрируется в интервале 5,3-5,5 м.д. Наличие в спектрах соединений 6, 7, 9 синглета около 4,0 м.д. с интенсивностью в два протона, принадлежащего CH2CO-группе, подтверждает наличие остатка тиогликолевой кислоты.

В ИК-спектрах кислот 6, 9 наблюдаются полосы поглощения С=О-связи при 1710 и 1728 см-1 соответственно, что подтверждает наличие карбоксильной группы. В ИК-спектрах солей 7, 8 наблюдаются сильные полосы поглощения около 1389 и 1580 см-1, обусловленные наличием карбоксилат иона. Сохранение тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов подтверждается полосами валентных колебаний S=O-связи при 1042 (7) и 1044 см-1 (8), SO2-группы при 1139 и 1313 см-1 (9).

________________________________________________________________________________

Примечание: * - данное соединение получено совместно с Макаровой Н.Н.

3. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот представляет интерес с точки зрения поиска новых биологически активных веществ.

Установлено, что 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусные кислоты 6, 9 при взаимодействии с основаниями образуют устойчивые соли.

Калиевые и натриевые соли (10, 11, 19, 20) получают при взаимодействии соответствующих кислот 6, 9 с 1,3-кратным мольным избытком калия или натрия гидроксида. Соли (10, 11) получают в водной среде с последующим высаживанием ацетоном. Соли (19, 20) получают в среде ацетона при добавлении калия или натрия гидроксида, растворенного в изо-пропаноле. Реакционную смесь кипятят 5 минут, после охлаждения осадок отфильтровывают. Выход солей 83-98% (схема 3).

При получении солей с аминами соответствующие кислоты 6, 9 растворяют в воде очищенной (12-16), ацетоне (21-23) или этаноле (17, 18, 22) при нагревании, добавляют 1,3-кратный мольный избыток амина и кипятят 5 минут. В случае соединений (12, 13, 16) реакционную смесь упаривают досуха и затирают остаток ацетоном. Соединения (17, 18, 21-23) отфильтровывают после охлаждения реакционной смеси, соединения (14, 15) высаживают ацетоном. Выход соединений 12-18, 21-23 составляет 43-97% (схема 3).

Схема 3

Спектры ЯМР 1Н синтезированных соединений 14, 15, 22, кроме сигналов протонов тиетанового, тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов в характерных областях, содержат сигналы протонов CH2CO-группы остатка тиогликолевой кислоты в виде синглета. Протоны остатка бензиламина соединения 14 регистрируются в виде мультиплета в области 7,30-7,48 м.д. и синглета при 3,97 м.д. В спектре соединения 15 два триплета при 2,82 м.д. и 3,56 м.д. принадлежат, соответственно, протонам NCH2- и OCH2-групп остатка моноэтаноламина. Сигналы протонов остатка морфолина соединения 22 наблюдаются в интервале 3,45-3,57 м.д. в виде мультиплета.

В ИК-спектрах солей 10-23 наблюдаются сильные полосы поглощения около 1400 см-1 и 1590 см-1, обусловленные наличием карбоксилат иона, а также группа небольших полос поглощения в интервале 2900-3042 см-1, обусловленная валентными колебаниями OH, NH, NH2+, NH3+-групп остатков аминов.

Данные спектров свидетельствуют о сохранении как остатка тиогликолевой кислоты, так и тиетанового цикла.

4. Синтез эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

С целью получения биологически активных соединений нами исследованы реакции синтезированных кислот 6, 9 и соли 7 со спиртами.

Установлено, что при кипячении соединений 6, 7, 9 в среде низших спиртов в течение 3 часов в присутствии концентрированной серной кислоты образуются соответствующие эфиры. Эфиры (24-26, 28-31) после охлаждения реакционной смеси отфильтровывают. В случае соединения (27) выделившееся масло извлекают диэтиловым эфиром. Эфиры 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазо­лил-5-тио]уксусных кислот (24-31) образуются с выходом 60-93% (схема 4).

Схема 4

В ЯМР Н спектрах синтезированных соединений 25, 27, 29 наблюдаются сигналы протонов тиетанового, тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов в характерных областях. Образование эфиров подтверждается сигналами протонов СН2СО-группы остатка тиогликолевой кислоты в виде синглета около 3,9 м.д., а также сигналами протонов остатка этанола в виде триплета с центром около 1,2 м.д. и квартета с центром около 4,1 м.д.

В ИК-спектрах эфиров 24-31 наблюдаются полосы поглощения около 1714-1738 см-1, обусловленные валентными колебаниями связи C=O.

5. Синтез гидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

С целью синтеза гидразидов нами исследованы реакции этиловых эфиров 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, с гидразингидратом.

Гидразиды 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- (32) и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот (33) образуются при кипячении этиловых эфиров соответствующих кислот 25, 29 с трехкратным мольным избытком гидразингидрата в этаноле с выходом 82-84% (схема 5).

Схема 5

Как известно, амидная группа является одним из примеров мезомерных структур. Все три заместителя у атома азота расположены в одной плоскости. Связь углерод - азот в амидах короче обычной связи С-N, а связь углерод-кислород длиннее обычной связи С=О. Двоесвязанность связи С-N создает определенный барьер вращения вокруг нее, поэтому появляется возможность существования двух плоских Z- и E-изомеров. Аналогичная возможность существует и у гидразидов.

R=2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио], 2-[3-бром-1-(1,1- диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]

Наличие Z,E-изомерии у соединений 32, 33 подтверждается ЯМР-спектроскопией.



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.