авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

Методологические основы совершенствования системы микробиологического контроля качества лекарственных средств

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ГУНАР Ольга Викторовна

Методологические основы совершенствования

системы микробиологического контроля качества лекарственных средств

15.00.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Пермь– 2009

Работа выполнена в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ «Научный Центр Экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора и ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты: доктор фармацевтических наук, профессор

Одегова Татьяна Федоровна

доктор медицинских наук, профессор

Кочеровец Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Ярыгина Татьяна Ивановна

доктор фармацевтических наук

Боковикова Татьяна Николаевна

доктор медицинских наук, профессор

Шендеров Борис Аркадьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пятигорская государственная

фармацевтическая академия Федерального агентства

по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 26 » мая 2009 г. в 13 ч. на заседании диссертационного совета Д. 208.068.01 в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, ГСП -277, г. Пермь, ул. Ленина, 48. Тел./факс (342) 2129006.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614077, г. Пермь, ул.Крупской, 46.

Автореферат разослан «____» _______________ 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат фармацевтических наук, доцент Липатникова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На современном этапе развития отечественной фармацевтической промышленности и в связи с введением на фармацевтических предприятиях России правил надлежащей производственной (GMP) и лабораторной (GLP) практик изменяются подходы к контролю качества лекарственных препаратов (ЛП) и субстанций. Необходимость контроля качества лекарственных средств (ЛС) обосновывается важностью обеспечения их безопасности и эффективности, т.е. снижения риска возникновения побочных реакций при применении потребителем (Акимочкин В.Е., 2003). «Качество должно быть встроено в лекарственный препарат» (Брахт К. 2004, Pharmaceutical cGMP 2002). Таким образом, начиная с разработки новых фармацевтических препаратов, на всех этапах от производства до потребителя, необходимо оценивать вероятность риска выпуска некачественных средств и совершенствовать систему контроля, добиваясь обеспечения их качества. Особое место при этом занимают биологические методы исследований фармацевтических препаратов, относящиеся в первую очередь к области фармакологии и микробиологии (Попов А.Ю. 2004, Хабриев Р.У.2005).



Особенностью микробиологических видов анализов является специфика объекта исследования – живого микроорганизма, обладающего индивидуальными свойствами. К наиболее значимым особенностям ЛС, влияющим на результаты анализа, относятся следующие:

  • Наличие антимикробного действия самих ЛС или их компонентов, а также присутствие в некоторых из них консервантов, препятствующих выявлению микроорганизмов.
  • Опережающий рост сопутствующей микрофлоры, затрудняющий определение микроорганизмов-контаминантов.
  • Возможность присутствия в аналитических образцах микроорганизмов в «стрессовом» состоянии под воздействием условий технологического процесса производства ЛС, и неравномерное распределение контаминантов в образцах.

Учитывая прямую зависимость микробиологических показателей с безопасностью ЛС, результаты испытаний продукции должны быть максимально точными и надежными.

Основными факторами, влияющими на вариабельность результатов микробиологических исследований, являются: специфичность пробы (физико-химические свойства НЛС и биологические особенности выделяемой популяции микроорганизмов), компетентность персонала и условия его работы, отбор образцов и подготовка пробы, условия инкубации, характеристики используемых питательных сред. Последние три фактора подлежат обязательной стандартизации (ИСО 13843:2000) и валидации, что подтверждается общей тенденцией по совершенствованию фармакопейных методов контроля.

Проблема разработки, обоснования и установления нормативов допустимого содержания микроорганизмов в ЛС тесно связана с выбором методов их выявления и идентификации, обусловливающих эффективность анализа. Дальнейшее расширение номенклатуры ЛП и субстанций, внедрение правил GMP, GLP и систем менеджмента качества на фармацевтических производствах и в контрольных службах требуют стандартных подходов к определению качества ЛC по показателю «Микробиологическая чистота», т.е. создания системы микробиологического контроля качества (СМКК) ЛС. Что до настоящего времени сдерживалось рядом объективных трудностей:

  • постдипломная профессиональная подготовка и усовершенствование специалистов проводились в рамках Государственного образовательного стандарта по специальности «бактериология» для сотрудников, окончивших только медицинские ВУЗы,
  • не достигнута должная гармонизация с базовыми материалами и положениями Европейской Фармакопеи в отношении классификации ЛС с учетом их происхождения и способа применения,
  • не разработан системный и универсальный алгоритм микробиологического контроля различных категорий ЛП, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.
  • отсутствовали адаптированные к целям исследования методики и схемы определения качества ЛРС по показателю «Микробиологическая чистота»,
  • немногочисленные отечественные публикации о современном состоянии СМКК ЛС оставались разрозненными и разноплановыми по информации. Представленные в них результаты в силу различного методологического подхода и лабораторного оснащения авторов были часто несопоставимы,
  • отсутствие научно-практической оценки видового состава грибов-контаминантов ЛС.

Таким образом, возникла необходимость комплексного решения организационно-методических, теоретических и практических проблем, связанных с микробиологическим контролем качества ЛС. Их решение должно обеспечить создание системы микробиологического контроля качества лекарственных средств (СМКК ЛС), как части системы Государственного контроля качества ЛС. Анализ и перечень приведенных положений определяет актуальность проблемы и практическую значимость темы настоящей работы.

Цель работы - формирование теоретических основ и разработка современных методологических подходов к микробиологическому контролю качества ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ с учетом положений GMP и GLP в Российской Федерации.

Задачи исследования:

  1. Создать систему микробиологического контроля качества (СМКК) ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, выработать концепцию рационального построения и функционирования, определить ее структуру.
  2. Изучить качество ряда ЛП, в том числе не контролируемых ранее растительных ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ по ведущему показателю безопасности – «Микробиологическая чистота».
  3. Определить состав основной микрофлоры, содержащейся в различных лекарственных формах, и идентифицировать выделенные грибы.
  4. Гармонизировать с Европейской Фармакопеей нормы допустимой микробной загрязненности ЛП; разработать требования к качеству ЛРС, субстанций и вспомогательных веществ по показателю «Микробиологическая чистота».
  5. Усовершенствовать методы определения антимикробного действия ЛС и изучить антимикробное действие ЛС различных лекарственных форм и фармакотерапевтических групп.
  6. Обосновать и внедрить в практику микробиологических исследований при контроле качества ЛС высокоэффективные методы количественного определения микроорганизмов, а также способы выделения и идентификации отдельных видов бактерий-контаминантов ЛС.
  7. Сравнить базовые характеристики питательных сред отечественного и импортного производства, используемых для контроля качества ЛС; обосновать рецептуры и изучить качество соево-казеинового агара, агара с бриллиантовым зеленым и среды типа агара Мак-Конки.

Научная новизна. Раскрыта и обоснована система микробиологического контроля качества (СМКК) ЛС, определена ее структура и концепция рационального построения и функционирования. Выполнен дифференцированный подход к установлению предельных норм допустимой микробной загрязненности ЛС, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Осуществлена классификация препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ по категориям с учетом происхождения и способа применения. Определены пути повышения информативности микробиологических исследований при контроле качества ЛС. Это – обучение основам выполнения контрольных испытаний, унификация подготовительного периода микробиологических исследований во избежание ложноотрицательных результатов анализа, комплексное использование достоверных и воспроизводимых методов выявления, количественного определения и идентификации отдельных микроорганизмов-контаминантов ЛС. Установлены особенности исследования микробиологической чистоты ЛРС в соответствии с их физико-химическими, биологическими свойствами, назначением и нормами микробной загрязненности для каждой категории растительных препаратов.

Выявлено антимикробное действие у ряда ЛС из различных фармакотерапевтических групп: нейротропные, антидепрессанты, седативные, антигистаминные, спазмолитические, гипотензивные, сосудорасширяющие, не наркотические противовоспалительные болеутоляющие, жаропонижающие ЛС.

Впервые проведена углубленная микологическая экспертиза грибов-контаминантов ЛС, при этом выявлена обсемененность 74 видами грибов из 16 родов. В 28,9% изученных серий ЛС содержание грибов превышало допустимые нормы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанные, усовершенствованные и внедренные в процессе выполнения работы алгоритм, этапы, схемы и методы микробиологических исследований позволили стандартизовать условия испытаний и обеспечить повышение эффективности контроля качества ЛС на фармацевтических предприятиях России и в контрольной службе.

Предложен современный методологический подход к микробиологическому анализу качества ЛС, основанный на использовании комплекса стандартных методов, позволяющих: достоверно установить количество аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов,. выделить из ЛС и идентифицировать отдельные виды нормируемых микроорганизмов (создание условий селективного выделения, использование пробирочного метода наиболее вероятных чисел).

Разработан эффективный и экономичный чашечный агаровый метод (модифицированный глубинный) количественного определения в ЛС аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов. Валидация предложенного метода позволила рекомендовать его использование наравне с двухслойным, поверхностным и глубинным методами для получения достоверных, воспроизводимых количественных результатов контроля качества ЛС. Предложены методы количественного и качественного определения микроорганизмов-контаминантов различных лекарственных форм медицинских препаратов с учетом подготовки образцов перед анализом (материалы исследований внедрены в ОФС 42-0067-07 ГФ XII изд.).

Усовершенствованы методы определения антимикробного действия различных ЛС, включая разработку альтернативного метода репликаций для водонерастворимых и окрашенных ЛП. Детализированы подходы к нейтрализации антимикробного действия (материалы внедрены в Изменении №2 к Государственной Фармакопее XI изд. от 14.08.01 и ГФ XII изд.).





Данные сравнительного изучения ряда сухих питательных сред для контроля микробной загрязненности ЛС различных отечественных производителей свидетельствуют о возможности их использования наравне с импортными сухими и готовыми к употреблению питательными средами (материалы включены в ОФС 42-0067-07 ГФ XII изд.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в ИСКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора и в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная академия» (номер регистрации темы 01.9.50007417).

Апробация работы. Результаты и основные положения работы доложены на Международных научно-практических конференциях «Разработка и стандартизация микробиологических питательных сред и тест-систем» (г. Махачкала, 2001г., 2003 г.), на Международном семинаре «Современные проблемы химии и технологии косметических средств. Консерванты в косметике» (г. Москва, 2001г.), на обучающих семинарах ГНЦА «Современные требования к организации и деятельности микробиологических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий» (г. Москва, 2001 г., 2003 г.), на IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV Конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002 г., 2003г., 2004 г., 2005г., 2006 г., 2007г., 2008г.), на XV Международном симпозиуме «Медико-экологическая безопасность, реабилитация и социальная защита населения» (Италия, 2004 г.), на IV Международном Научно-практическом конгрессе «Медико-экологические проблемы лиц экстремальных профессий: работоспособность, здоровье, реабилитация и экспертиза профессиональной пригодности» (г. Москва, 2004 г.), на 7 и 8 Всероссийских конференциях по биомеханике (г. Нижний Новгород, 2004г., 2006г.), на научно-практической конференции с международным участием «Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций» (г. Москва, 2004 г.), на VII съезде фармацевтов Республики Беларусь «Фармация XXI века» (г. Витебск, 2004г.), на Международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской хим.-фарм. Академии «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем, будущем» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), на XVI-й Международной конференции АСИНКОМ «Правила GMP:задачи и опыт внедрения. Техника чистых помещений» (г. Москва, 2005 г.), на 60-й, 61-й и 63-й региональных конференциях по фармации и фармакологии (г. Пятигорск, 2005, 2006, 2008 г.г.), на II Всероссийском съезде фармацевтических работников (г.Сочи, 2005 г.), на Международного съезде «Фитофарм-2005» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.), на XVI Московской международной гомеопатической конференции «Развитие гомеопатического метода в современной медицине» (г. Москва, 2006 г.), на 3 тематических семинарах в ФГУ «НЦЭСМП» «Современные требования к организации производства и обеспечению контроля качества инъекционных и инфузионных лекарственных форм» (г. Москва, 2006г., 2007 г., 2008г.), на 4 заседаниях секции медицинской и фармацевтической микробиологии Московского Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (г. Москва, 2006 г., 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Стандартизация в оториноларингологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), на научно-практическом семинаре ФГУП ГНЦА «Организация работы ОКК фармацевтических предприятий» (г. Москва, 2008г.)

Внедрение в практику. Разработанные нами требования к качеству ЛП, субстанций и вспомогательных веществ по микробиологическим показателям утверждены Департаментом государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинской техники и медицинского назначения в виде Изменения №1 к ГФXI изд. от 26.12.95, Изменения №2 к ГФXI изд.от 14.08.01, Изменения №3 к ГФXI изд. от 19.03.03 и Государственной Фармакопее XII изд. (2008г). Полученные материалы исследований утверждены в ОФС 42-0016-04 «Методы микробиологического контроля лекарственных растительных средств, состоящих из одного вида сырья или нескольких (сборы)– фасованная продукция, а также растительного сырья «ангро»», в ОФС 42-0066-07 «Стерильность» и ОФС 42-0067-07 «Микробиологическая чистота».

Методы микробиологического контроля качества ЛС апробированы и внедрены на фармацевтических предприятиях: ОАО «Красногорсклексредства» (акт о внедрении от 26.12.2006), ООО «Бион» (акт о внедрении исх. №458 от 31.10.2006), ЗАО «ФПК ФармВИЛАР» (акт о внедрении исх. №28 от 31.01.07), ОАО «АЗТ Фарма К.Б.»(акт о внедрении исх.№288 от 15 сентября 2006г).

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 63 работ, из которых 19 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Подготовлены к выпуску и утверждены Изменения №1, №2, №3 к ГФ XI изд., ВФС 42-3455-99 «Определение ростовых свойств питательных сред, используемых для испытания на стерильность и микробиологическую чистоту лекарственных средств», ВФС 42-3454-99 «Метод наиболее вероятных чисел», ОФС 42-0016-04 «Методы микробиологического контроля лекарственных растительных средств, состоящих из одного вида сырья или нескольких (сборы)– фасованная продукция, а также растительного сырья «ангро»», ОФС 42-0066-07 «Стерильность», ОФС42-0067-07 «Микробиологическая чистота», ОФС 42-0069-07 «Определение эффективности антимикробных консервантов ЛС» ГФXII изд.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Концептуальная модель СМКК ЛС в сферах регистрации ЛС, производства и контроля качества.
  2. Методологический подход к исследованию качества ЛП, растительных лекарственных средств, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ по ведущему показателю безопасности – «Микробиологическая чистота».
  3. Разработка норм и методов определения микробиологической чистоты ЛРС, позволяющие объективно оценить их качество.
  4. Микологическая экспертиза при микробиологическом анализе ЛС.
  5. Антимикробного действия ЛС – необходимый этап исследований для снижения риска ложных результатов микробиологических исследований фармацевтических препаратов и субстанций.
  6. Разработка эффективного и экономичного метода количественного определения в ЛП микроорганизмов.
  7. Экспериментальное обоснование базовых характеристик питательных сред импортного и отечественного производства для контроля загрязненности ЛС.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 271 страницах, содержит 68 таблиц, 22 рисунка, включает введение, обзора литературы (глава 1), экспериментальную часть (главы 2-7) список цитируемой литературы, содержащий 276 библиографических источника, из которых 128 работ зарубежных авторов, и приложения.

Основное содержание работы

Объекты и методы исследования

Исследования проводили в 1992-2007 гг. микробиологическими методами с использованием отечественных и импортных ЛП, субстанций и вспомогательных веществ, тест штаммов микроорганизмов, питательных сред - сухих отечественного и импортного производства, готовых к употреблению, приготовленных в лаборатории микробиологии ИСКЛС. Объектами исследования явились:



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.