авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Анализ и стандартизация кремнийсодержащих вспомогательных веществ

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ТЕРЕЩЕНКО ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА

АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ КРЕМНИЙСОДЕРЖАЩИХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

15.00.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва - 2008

  1. Работа выполнена в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук

Титова Анна Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

Карташов Владислав Сергеевич

доктор фармацевтических наук, профессор

Щавлинский Александр Николаевич

Ведущая организация:

ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

Защита диссертации состоится «___» ____________ 2008г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова по адресу 119019, Москва, Никитский б-р, 13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М.Сеченова по адресу 117998, г.Москва, Нахимовский проспект, 49

Автореферат разослан «____» _____________ 2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор фармацевтических наук,

профессор Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Возрастающее требование к безопасности, эффективности и качеству лекарственных препаратов обусловливают необходимость разрабатывать новые и совершенствовать существующие методы анализа и подходы к стандартизации исходного сырья, используемого для их изготовления, в том числе вспомогательных веществ. Это реализуется в создании особой градации качества субстанций «для фармацевтического применения».

Одной из важных групп вспомогательных веществ, широко используемых при производстве лекарственных препаратов, являются кремнийсодержащие вспомогательные вещества (КСВВ), к которым относятся тальк, кремния диоксид коллоидный безводный и кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат, магния силикат и магния трисиликат. Все они включены в ведущие зарубежные фармакопеи.

В России контроль качества талька осуществляется по ФС 42-0066-01, магния трисиликата – по ст. 386 ГФ Х, срок действия которых истек; качество кремния диоксида коллоидного безводного, используемого в фармации под торговым названием «Аэросил», оценивается по ГОСТ 14922-77, в котором отсутствует указание о возможности применения его для фармацевтических целей. Фармакопейные стандарты качества на кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат и магния силикат в России не разработаны.

Сравнительный анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству указанных веществ показал, что они значительно различаются по нормам допустимых отклонений, методам и методикам анализа и нуждаются в гармонизации.



Таким образом, разработка фармакопейных статей на КСВВ, гармонизированных с требованиями зарубежных фармакопей, является актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе ее развития.

Цель работы и основные задачи исследования. Настоящее исследование посвящено разработке комплексного подхода к стандартизации КСВВ с учетом современных требований к фармацевтическому анализу. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

  • провести сравнительный анализ уровня требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству КСВВ;
  • изучить требования к внешнему виду и растворимости КСВВ;
  • изучить методы и методики анализа, используемые для подтверждения подлинности, определения чистоты и количественного определения исследуемых веществ, и выбрать оптимальные и унифицированные;
  • составить проекты фармакопейных статей на КСВВ, гармонизированные с требованиями зарубежных фармакопей, по исследуемым разделам;
  • изучить возможность использования ИК-спектроскопии для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение КСВВ с учетом современных требований фармацевтической науки и с использованием современных физико-химических методов анализа.

Показано, что методики подтверждения подлинности КСВВ, описанные в разных фармакопеях, являются гармонизированными; проведена их внутригрупповая унификация.

Впервые изучены спектральные характеристики КСВВ в ближней ИК-области и показана возможность использование данного метода для подтверждения подлинности талька, магния трисиликата и кальция силиката в субстанциях.

Впервые показана возможность использования НПВО для подтверждения подлинности КСВВ в субстанциях. Предложенная методика является более быстрой, объективной, чем используемая в настоящее время методика ИК-спектроскопии пропускания в таблетках с калия бромидом.

Установлено, что кальция силикат, магния трисиликат и кремния диоксид коллоидный безводный в процессе смешивания с калия бромидом и формирования диска для получения ИК спектра пропускания легко абсорбируют воду из воздуха.

Установлено, что методики определения примесей солей кальция и магния в тальке с помощью комплексонометрического титрования содержат систематическую погрешность (завышено количество индикатора и указана ошибочная величина рН среды при титровании).

Доказано, что методики определения примесей солей железа, мышьяка и тяжелых металлов являются гармонизированными в отношении КСВВ. Проведена внутригрупповая унификация методик определения чистоты КСВВ.

С помощью процедуры валидации установлено:

  • методики количественного определения КСВВ по кремнию с сжиганием и без сжигания в присутствии фтористоводородной кислоты являются гармонизированными в отношении кремния диоксида коллоидного безводного и магния трисиликата и не гармонизированными в отношении кальция силиката;
  • фармакопейные методики количественного определения КСВВ по магнию являются гармонизированными;
  • методика количественного определения КСВВ по кальцию содержит систематическую погрешность (завышено содержание объема титранта, добавляемого первоначально к испытуемому раствору).

Установлено, что НПВО может быть использовано для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и некоторых лекарственных препаратах.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны 3 проекта ФС: «Тальк», «Кремния диоксид коллоидный водный», «Кремния диоксид коллоидный безводный» и 2 проекта ОФС «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на мышьяк» и «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на соли железа».

Разработаны методики подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах.

Положения, выносимые на защиту. Комплексный подход к стандартизации КСВВ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научной конференции ПГФА (Пятигорск, 2006г.), научно-практической конференции ФГУ «НЦЭСМП» «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006 г.), научной конференции ИСКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» (Москва 2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, 2 из них – в журналах, рекомендованных ВАК.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИКЛС ФГУ «НЦЭСМП» «Анализ и стандартизация вспомогательных веществ».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, 7 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы. Диссертационная работа проиллюстрирована 38 таблицами и 48 рисунками. Список литературы включает 140 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследования: кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный водный, тальк, магния трисиликат, магния силикат, кальция силикат.

Сравнение фармакопейных требований к качеству КСВВ

Анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству КСВВ показал, что они значительно различаются по показателям качества, методам анализа и нормам допустимых отклонений и нуждаются в унификации и гармонизации.

Внешний вид и растворимость КСВВ

Визуальный анализ внешнего вида образцов указанных субстанций и их микроскопическое исследование показали, что на фармацевтическом рынке существуют разные виды субстанций КСВВ, различающиеся по оттенку цвета, форме и размеру кристаллов. Полученные результаты были учтены при формировании раздела «Описание».

Актуализированы требования к растворимости субстанций КСВВ.

В основе подтверждения подлинности КСВВ лежит функциональный анализ с использованием качественных реакций входящих в их состав элементов: магний, кальций и кремний (табл.1). Только для подлинности талька Eur.Ph. и Br.Ph. предлагают использовать ИК-спектроскопию пропускания (табл.1).

Сравнительное изучение качественных реакций на указанные элементы КСВВ по специфичности, простоте выполнения, доступности позволило установить, что реакции, несмотря на некоторые различия в их исполнении, являются гармонизированными. Выбраны оптимальные методики по указанным параметрам. Это позволило, с одной стороны, унифицировать раздел, с другой - гармонизировать его. Кроме этого в процессе проведения исследования была исключена реакция с аммония хлоридом, ошибочно включенная в ФС на тальк.

Изучена возможность использования для подтверждения подлинности КСВВ разных видов ИК-спектроскопии: ИК спектры отражения в ближней области (рис.1, 2), пропускания (рис.3) и НПВО (рис.4) в средней области.

Таблица 1

Фармакопейные методики подтверждения подлинности КСВВ

наименование КСВВ отечественный документ Eur.Ph., Br.Ph. 2007 USP 30 – NF 25 проект ФС
тальк 1) с натрия фосфатом 2) с аммония хлоридом 1) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка SiF4. 3) ИК-спектроскопия 1) с натрия гидрофосфатом 1) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка SiF4. 3) ИК-спектроскопия
магния трисиликат 1) с натрия фосфатом 1) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка SiF4 1) с натрия гидрофосфатом. 2) с натрий аммония фосфатом. 1) с натрия гидрофосфатом 2) возгонка SiF4
магния силикат 1) с натрия гидрофосфатом. 2) с натрий аммония фосфатом 1) с натрия гидрофосфатом. 2) возгонка SiF4.
кремния диоксид коллоидный безводный показатель отсутствует возгонка SiF4 1) с аммония молибдатом 2) с аммония молибдатом и о-толидином 1) возгонка SiF4 2) потеря в массе при высушивании (не более 2,5 %)
кремния диоксид коллоидный водный 1) возгонка SiF4 2) потеря в массе при высушивании (не менее 3 %) с аммоний молибдатом 1) возгонка SiF4 2) потеря в массе при высушивании (не менее 3 %)
Кальция силикат 1) с аммония оксалатом 2) окрашивание пламени 3) с натрий аммония фосфатом 1) с аммония оксалатом 2) с глиоксальгидроксианилом 3) возгонка SiF4

В ближней области только спектр талька имеет характерные ярко выраженные полосы отражения (7185, 7153, 4814, 4481, 4366, 4323, 4181, 4121, 4051 см-1), но, тем не менее, этот метод может быть использован для подтверждения подлинности магния трисиликата (7195, 7032, 5224, 4321 см-1) и кальция силиката (7030, 5217, 4454 см-1). «Прозрачность» кремния диоксида не позволяет использовать указанный метод для его идентификации (рис.2).

ИК спектры НПВО и пропускания КСВВ в целом похожи, но имеются некоторые различия. Прежде всего полосы в области 3433–3448 см-1

Рис.1. БИК спектр отражения талька (1), магния трисиликата (2), кальция силиката (3) Рис.2. БИК спектр отражения кремния диоксида в зависимости от положения образца




Рис.3. ИК спектр пропускания талька (1), кремния диоксида коллоидного безводного (2), магния трисиликата (3), кальция силиката (4), магния оксида (5) в таблетках калия бромида (1:300) Рис.4. НПВО спектр талька (1), кремния диоксида коллоидного безводного (2), магния трисиликата (3), кальция силиката (4), магния оксида (5)

(3411 см-1 – в спектре НПВО магния трисиликат) и 1632-1654 см-1 следует отнести к содержанию воды, причем в спектрах пропускания эти полосы интенсивнее, чем в спектрах НПВО тех же образцов. Возможно, в процессе растирания КСВВ с калия бромидом образуется смесь, легко абсорбирующая воду из воздуха.

В обоих спектрах талька первая и третья полоса имеют практически одинаковый максимум (3675-3676 см-1 и 668-670 см-1), а вторая полоса в спектрах НПВО смещена в коротковолновую область и её максимум незначительно варьирует (1017 см-1 и 988-991 см-1, соответственно).

В спектрах кремния диоксида максимум второй полосы на обоих спектрах варьирует в пределах 806-809 см-1, а первая полоса в спектрах НПВО смещена в длинноволновую область (1100-1105 и 1084-1091 см-1, соответственно). То же самое наблюдается в спектрах кальция силиката и магния трисиликата.

Спектр талька отличается от спектров кремния диоксида и магния оксида, что подтверждает наличие в молекуле сложной слоистой структуры (рис.3, 4).

Таким образом, с учетом указанных особенностей все три варианта ИК-спектроскопии могут быть использованы для подтверждения подлинности КСВВ, кроме БИК-спектроскопии для кремния диоксида.

Раздел чистота имеет наибольшее количество различий в методиках анализа, что можно видеть на примере определения сульфатов, хлоридов, железа, кальция, магния, алюминия, мышьяка и тяжелых металлов (табл. 2).

Экспериментально было установлено, что комплексонометрические методики определения примесей солей магния и кальция в тальке, описанные в ФС, не воспроизводятся по следующим причинам:

  • добавляется большое количество индикатора эриохрома черного Т (0,5 мл вместо 7 капель): интенсивность окраски раствора мешала фиксации точки перехода окраски индикатора при комплекснометрическом титровании примеси солей магния.
  • указана ошибочная величина рН среды в методике титрования примеси солей кальция (8 вместо 12): окраска индикатора при титровании не изменялась даже при добавлении избытка титранта.

Устранение указанных недостатков в методиках позволило получить правильные результаты содержания магния и кальция в модельных растворах.

Таблица 2

Основные различия методик определения показателей чистоты КСВВ

Показатель Eur.Ph./Br.Ph. USP ГФ ГОСТ
Сульфаты два этапа (1 - реактив прибавляют к спиртовому р-ру СО, 2- прибавляют испыт. р-р); среда - уксусная кислота; СО - калия сульфата один этап; среда – хлористоводородная кислота, СО – серная кислота один этап; среда хлористоводородная кислота, СО – калия сульфат _
Хлориды СО – натрия хлорид; к реактиву прибавляют испыт р-р, конечный объем – 17 мл СО – хлористоводородная кислота; к испыт.р-ру прибавляют реактив), конечный объем – 50 мл СО – натрия хлорид; к испыт. р-ру прибавляют реактив), конечный объем – 11 мл рН суспензии (массовая доля соляной кислоты)
Железо Тиогликолевый метод; ААС (тальк) Тиогликолевый метод (кремния диоксид) Тиоцианистый метод (общий) Сульфосалициловый метод ААС
Кальций (тальк) ААС _ Комплексонометрическое титрование _
Магний (тальк) ААС _ Комплексонометрическое титрование _
Алюминий(тальк) ААС _ _ _
Мышьяк Арсиновый метод с бумагой, пропитанной ртути бромидом Арсиновый метод с серебрадиэтилдитиокарбаматом Арсиновый метод с бумагой, пропитанной ртути хлоридом _
Тяжелые металлы реактив - тиоацетамид реактив - натрия сульфид _


Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.