авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

Анализ диагностических радиофармацевтических препаратов с технецием-99м

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ЭПШТЕЙН Наталья Борисовна

АНАЛИЗ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ С ТЕХНЕЦИЕМ-99М

15.00.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Государственном учреждении – Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук и

в ГОУ ВПО – Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Харитонов Юрий Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Берлянд Александр Семенович

доктор фармацевтических наук Белобородов Владимир Леонидович

доктор фармацевтических наук,

профессор Пятин Борис Михайлович

Ведущая организация:

Институт стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ НЦ ЭСМП

Защита состоится « » 2008 г. в часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.09 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова по адресу: 119019, Москва, Никитский бульвар, д. 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан « » 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д.208.040.09,

доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Проблема своевременного и точного диагноза остается одной из основных проблем клинической медицины ХХI века. В комплексе клинико-инструментальных средств диагностики различных органов и тканей одно из ведущих мест принадлежит радионуклидным (радиоизотопным) методам исследования.

Благодаря разнообразию радионуклидов и большому количеству «транспортных средств», доставляющих изотоп к органу-мишени, сегодня можно изучать любую систему организма.

Диагностика с использованием радиофармацевтического препарата (РФП) позволяет обнаружить нарушения деятельности органов намного раньше анатомических изменений, выявляемых другими диагностическими тестами (рентген, компьютерная и ЯМР-томография, ультразвуковое исследование). Такая ранняя диагностика позволяет осуществить раннее лечение, когда оно наиболее эффективно и возможен благоприятный прогноз, что особенно важно при онкологических, кардиологических и неврологических заболеваниях.

К важным преимуществам радионуклидного метода по сравнению с рентгеновским относятся его безопасность, низкие лучевые нагрузки на органы и организм исследуемого, более высокая разрешающая способность, возможность его использования у пациентов с индивидуальной непереносимостью рентгеноконтрастных препаратов.

Простота, скорость, безболезненность, надежность диагностики с помощью радиофармпрепаратов заслужили всеобщее признание.



Однако до настоящего времени российские клиники не имеют современных отечественных препаратов для радионуклидной диагностики заболеваний легких, костной системы, исследования гемодинамики. Так, например, применяемые в настоящее время РФП для диагностики легких «Макроагрегаты альбумина, 131I», «Макроагрегаты альбумина, 99мТс» (Россия) имеют ряд существенных недостатков:

  • это препараты с нестабильными количеством частиц и их размерами, в то время как одним из основных требований, предъявляемых к диагностическому средству, предназначенному для сцинтиграфии легких, является стабильность размера и количества частиц;
  • макроагрегаты с 131I создают высокую лучевую нагрузку на пациента за счет использования "жесткого" -излучателя иода-131 (Е =364 кэВ, Т1/2=8,05 дня).

Лишенный этих недостатков препарат «ТСК-5» (CIS, Франция) практически недоступен для радиологических клиник России из-за высокой стоимости.

Аналогичная ситуация сложилась с РФП для диагностики костей и исследования гемодинамики. Так, в настоящее время российские клиники используют два отечественных препарата с технецием-99м для исследования костной системы – это «Пирфотех» и «Технефор» («Диамед»). Однако накопление этих препаратов в костях – невысокое (около 30-40%). За рубежом имеются РФП, позволяющие осуществлять качественную диагностику костной патологии: «ТСК-14», «TCK-21» (CIS, Франция); «Techebon» (Hoechst, Германия); MDP (Amersham, Великобритания); Phosphon (Венгрия), «Osteoscan» (Proctor & Gamble, США) и другие. Однако они также являются малодоступными.

Для исследования гемодинамики в России используют препарат «Альбумин, 131I» (ФГУП «НИФХИ им. Л.Я. Карпова», Россия). Однако довольно большой период полураспада, "жесткое" -излучение 131I и медленное выведение радионуклида из крови затрудняют его применение при повторных диагностических процедурах, а также обуславливают повышенные лучевые нагрузки на организм. Этих трудностей удастся избежать, если в качестве метки для приготовления РФП использовать короткоживущие изотопы, например, 99мТс. Такие препараты за рубежом производят, один из самых известных – это «ТСК-2» (CIS, Франция), но и он малодоступен для российских клиник.

В Медицинском радиологическом научном центре РАМН (ГУ - МРНЦ РАМН) разработаны отечественные радиофармпрепараты и реагенты для их приготовления: «Микросферы альбумина, 99мТс», «ОЭДФ, 99мТс» (ОЭДФ – оксиэтилидендифосфоновая кислота) и «Альбумин, 99мТс» для диагностики заболеваний легких, костной системы и изучения гемодинамики, соответственно.

Современное производство препаратов медицинского назначения в значительной мере определяется состоянием аналитического контроля на всех его стадиях. Выход и качество конечных продуктов зависят не только от строгого соблюдения технологического регламента, от качества сырья, но и от применения надежных аналитических методик постадийного контроля и оценки качества сырья и готовой продукции. Аналитический контроль должен проводиться в полном соответствии с нормативной документацией.

На новые диагностические препараты: «Микросферы альбумина, 99мТс», «ОЭДФ, 99мТс» и «Альбумин, 99мТс» такая нормативная документация отсутствовала. Отсутствовали также и основные принципы и критерии фармакопейной оценки качества реагентов и получаемых из них радиофармпрепаратов. Это связано с тем, что за рубежом РФП получают на радиофармацевтическом предприятии, минуя стадию нерадиоактивного реагента («kit»), и затем доставляют в радиологические клиники («ready-for-use radiopharmaceuticals»), а в России РФП готовят непосредственно в клинике из нерадиоактивного реагента и пертехнетата натрия,99мТс из генератора («kits or in-house radiopharmaceuticals»). Поэтому анализ реагентов для приготовления РФП с 99мТс не описан в зарубежных фармакопеях.

Цель и задачи работы. Исследование посвящено теоретическому и экпериментальному обоснованию разработки основных принципов и критериев анализа радиофармпрепаратов с технецием-99м на примере новых отечественных препаратов «Микросферы альбумина, 99мТс», «Альбумин, 99мТс», «ОЭДФ, 99мТс» и реагентов для их получения, которые позволили бы проводить контроль их качества и создать нормативную документацию.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- обосновать и сформулировать основные принципы и критерии оценки качества нерадиоактивных реагентов и получаемых из них радифармпрепаратов;

- разработать схемы химико-фармацевтического и радиохимического анализа: 1) микросфер альбумина (МСА); микросфер альбумина, модифицированных оловом(II) (MCA(Sn)); реагента (смесь MCA(Sn), твина-80 и NaCl); радиофармпрепарата «Микросферы альбумина, 99мТс»; 2) реагента и радиофармпрепарата «Альбумин, 99мТс»; 3) ОЭДФ, реагента и радиофармпрепарата «ОЭДФ, 99мТс»;

- изучить физико-химические и радиохимические свойства: 1) МСА; MCA(Sn); реагента; радиофармпрепарата «Микросферы, 99мТс»; 2) реагента и радиофармпрепарата «Альбумин, 99мТс»; 3) ОЭДФ, реагента и радиофармпрепарата «ОЭДФ, 99мТс»;

- разработать методики качественного и количественного анализа для: 1) МСА; MCA(Sn); реагента; радиофармпрепарата «Микросферы, 99мТс»; 2) реагента и радиофармпрепарата «Альбумин,99мТс»; 3) ОЭДФ, реагента и радиофармпрепарата «ОЭДФ,99мТс»;

- разработать унифицированные методики анализа реагентов и радиофармпрепаратов с технецием-99м;

- исследовать стабильность свойств субстанций, реагентов и радиофармпрепара­тов в процессе хранения;

- установить корреляцию результатов химико-фармацевтического и радиохимического анали­за с данными биологических испытаний радиофармпрепаратов;

- разработать Стандарты предприятия ГУ-МРНЦ РАМН "Микросфе­ры альбумина", «ОЭДФ, субстанция»;

- разработать ФСП на препараты "Микросферы альбумина, 99мТс", «Альбумин,99мТс», «ОЭДФ,99мТс» и реагенты для их получения.

Научная новизна. Разработаны способы и методики полного фармацевтического анализа и оценки качества новых отечественных препаратов для радионуклидной диагностики: "Микросферы альбумина, 99мТс», «Альбумин, 99мТс»; «ОЭДФ, 99мТс» и реагентов для их получения.

Разработаны экспрессные тест-методы анализа с использованием индикаторных трубок для определения Sn(II) в реагентах для приготовления РФП.

Разработаны унифицированные методики анализа субстанций, реагентов и РФП с технецием-99м.

Разработаны методики количественного определения компонентов в постадийном контроле синтеза MCA(Sn).

Установлена корреляция результатов химико-фармацевтического анализа с данными биологических испытаний радиофармпрепаратов.

В результате проведенных исследований обоснованы принципы и критерии оценки качества нерадиоактивных реагентов и получаемых из них диагностических радиофармацевтических препаратов, что составляет основу методологии создания новых диагностических радиофармпрепаратов и их аналитического сопровождения.

Практическая значимость работы. Разработаны ФСП на препараты "Микросферы альбумина, 99мТс» (ФСП 42-01670477-00), «Альбумин, 99мТс»; «ОЭДФ, 99мТс» и реагенты для их получения. Разработаны Стандарты предприятия (ГУ-МРНЦ РАМН) "Микросферы альбумина" (СТП 19-01, от 08.05.01 г.), «ОЭДФ, субстанция» (СТП-32-05 от 14.04.05 г.).

Материалы работы вошли в документацию, на основании которой издан Приказ МЗ РФ № 128 от 30.04.97 г. о разрешении клинического применения препарата "Микросферы альбумина, 99мТс» (регистрационное удостоверение 97/128/7).

Результаты работы по определению олова(II) методом индикаторных трубок вошли в документацию при получении свидетельства о государственной метрологической аттестации УНИИМ ГосСтандарта РФ ТС-224.09/009-2004 на индикаторные трубки для фирмы ООО «МедЭкоТест» (Москва).

Методики оценки качества препаратов "Микросферы альбумина, 99мТс», «Альбумин, 99мТс», «ОЭДФ, 99мТс», реагентов для их приготовления, МСА, MCA(Sn), ОЭДФ внедрены в лабораторию технологии и методов контроля радиофармпрепаратов ФГУП ГНЦ РФ–Институт биофизики и в лабораторию экспериментальной ядерной меди­цины ГУ- МРНЦ РАМН.

Апробация работы. Результаты работы представлены на II, VIII, IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995, 2001, 2002), Российской национальной конференции “Формирование приоритетов лекарственной политики” (Москва, 1995), Всеросийской конференции “Опухоли висцеральных локализаций: ранняя диагностика, профилактика, лечение” (Томск, 1995), Международном конгрессе «Euroanalysis Х» (Базель, Швейцария, 1998), Международных конференциях «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики» (Обнинск, 2000, 2002), I Евразийском конгрессе «Медицинская физика 2001" (Москва, 2001), III Российско-японском семинаре по технецию (Дубна, 2002), III Международном конгрессе «Энергетика-3000» (Обнинск, 2002), Международном форуме «Аналитика и аналитики» (Воронеж, 2003), Х Международной конференции «Separations of ionic solutes» (Братислава, Словакия, 2003), Международных конференциях «Ломоносов 2004», «Ломоносов 2006» (Москва, 2004, 2006), Всероссийской конференции «Аналитика России» (Москва, 2004, Краснодар, 2007), II Всероссийской конференции «Аналитические приборы» (Санкт-Петербург, 2005), II Международном симпозиуме «Разделение и концентрирование в аналитической химии и радиохимии» (Краснодар, 2005), Международном конгрессе по аналитической химии «ICAS-2006» (Москва, 2006), XXXI годичной сессии научного совета РАН по аналитической химии (Звенигород, 2006), Международной научной сессии "Ядерная медицина и радиофармацевтика" (Обнинск, 2006)





Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 41 печатной работе.

Связь исследования с плановыми исследованиями ГУ-МРНЦ РАМН. Работа выполнена в рамках проблемно-тематических планов научных исследований ГУ-МРНЦ РАМН: "Разработка и биологические испытания радиофармпрепаратов на основе альбумина, комплексонов и боросодержащих соединений для диагностики и терапии" (номер гос. регистрации 01.20.0003061), "Разработка радиофармпрепаратов для диагностики и терапии" (номер гос. регистрации 01.9.40002470), «Разработка и биологические испытания наборов реагентов к генераторам 99мТс и 188Re на основе ксидифона и микросфер альбумина для радионуклидной диагностики и терапии” (номер гос. регистрации 01.20.0407146).

Основные положения, выносимые на защиту:

- схемы полного фармацевтического анализа новых отечественных препаратов для радионуклидной диагностики и реагентов для их получения: «Микросферы, 99мТс», «Альбумин,99мТс», «ОЭДФ,99мТс».;

- результаты комплексного физико-химического исследования хими­ческих и радиохимических свойств реагентов и препаратов;

- схемы анализа и контроля качества МСА, MCA(Sn) и ОЭДФ, являющихся промежуточными и основными компонентами реагентов для приготовления РФП «Микросферы альбумина, 99мТс» и «ОЭДФ,99мТс», соответственно;

- унифицированные методики определения олова(II), общего олова, альбумина, ОЭДФ в субстанциях и в реагентах для приготовления РФП;

- результаты изучения стабильности свойств субстанций, реагентов и радиофармпрепара­тов в процессе хранения;

- корреляцию результатов химико-фармацевтического и радиохимического анали­за с данными биологических испытаний радиофармпрепаратов;

- Стандарты предприятия ГУ-МРНЦ РАМН «Микросфе­ры альбумина», «ОЭДФ, субстанция». ФСП на радиофармпрепарат «Микросферы альбумина, 99мТс», проекты ФСП на радиофармпрепараты «Альбумин,99мТс», «ОЭДФ,99мТс» и реагенты для их получения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изло­же­­на на 258 страницах компьютерного текста, состоит из списка сокращений, введения, об­­­зора литературы, четырех глав, отражающих результаты собственных ис­следований, общих выводов, списка литературы, включающего 261 источник, и приложения, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов. Работа со­дер­жит 60 таблиц и 25 рисунков.

Во введении сформулирована актуальность темы, определены цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе на основе анализа литературных данных обобщены сведения о радиофармпрепаратах, использующихся в настоящее время в медицинской практике для диагностики легких, исследования гемодинамики и изучения костной системы. Рассмотрены методы синтеза и анализа радиофармпрепаратов с технецием-99м. Рассмотрена взаимосвязь аналитических показателей качества и клинических требований для РФП.

Вторая глава посвящена разработке методов анализа микросфер альбумина; микросфер альбумина, модифицированных оловом(II); реагента и РФП на основе микросфер альбумина.

Третья глава посвящена разработке методов анализа реагента и РФП на основе альбумина.

В четвертой главе приведены результаты исследований по разработ­ке методов анализа субстанции ОЭДФ, реагента и РФП на основе ОЭДФ.

В пятой главе изложено краткое обсуждение итогов работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  1. Исходные вещества и методы исследования

Объектами исследования являлись: 1) микросферы альбумина (МСА) сыворотки крови человека; микросферы альбумина, модифицированные оловом(II) (МСА(Sn)); реагент на основе МСА(Sn); радиофармпрепарат "Микросферы альбумина, 99мТс";

2) реагент на основе альбумина сыворотки крови человека; радиофармпрепарат «Альбумин,99мТс»; 3) субстанция ОЭДФ; реагент на основе ОЭДФ; радиофармпрепарат «ОЭДФ,99мТс».

МСА, МСА(Sn), реагент на основе МСА(Sn), реагент на основе альбумина, реагент на основе ОЭДФ были получены в лаборатории экспериментальной ядерной медицины ГУ-МРНЦ РАМН (г. Обнинск). РФП "Микросферы альбумина, 99мТс", «Альбумин,99мТс», «ОЭДФ,99мТс» получали из соответствующих реагентов добавлением к ним элюата 99мТс из генератора 99Мо/99мТс производства ФГУП ГНЦ РФ - Физико-энергетический институт, г. Обнинск.

В качестве препаратов сравнения использовали «Альбумин,131I» (ФГУП «НИФХИ им. Л.Я. Карпова», Россия), TСK-2, ТСК-5 («Cis Bio», Франция), «Технефор, 99мТс» («Диамед», Россия), разрешенные к клиническому применению.

В работе использованы реактивы, которые описаны в ГФ XI, вып. 2, квалификации х.ч. и о.с.ч. (для стандартизации исходных растворов олова(II); для разбавления элюатов 99мТс с объемной активностью 200-1600 Мбк (5-40 мКи/мл) до активности 40 Мбк ( 1 мКи/мл) 0,9% раствором хлорида натрия).

Для приготовления растворов использовали дистиллированную воду, полученную в системе Milli-IIQ (Япония).

Исходные растворы олова(II) с концентрацией 0,8·10-2 - 4,2·10-2 М (1-5 мг/мл) готовили растворением навески безводного хлорида олова(II) с содержанием олова(II) не менее 95% в 0,1 М растворе соляной кислоты в атмосфере аргона. Содержание олова(II) в исходных растворах определяли титрованием йодатом калия, а в разбавленных растворах - спектрофотометрически с перренатом калия. Растворы олова(II) меньших концентраций готовили разбавлением исходных и использовали свежеприготовленными.

Биуретовый реактив готовили по методике, описанной в ГФ XI [вып. 2, С. 34].

Для фильтрования суспензии при определении РХП использовали мембранные фильтры “Millipore” с размером пор не более 1 мкм, а также бумажные фильтры “синяя лента” фирмы “Filtrak” (Германия).

Использовали хроматографическую бумагу FN 17 фирмы «Filtrak» (Германия), Whatman 1, Whatman 31ET (Англия); хроматографические пластинки фирмы «Merck» (Германия) и «Sorbfil» (Россия).

Для определения олова(II) были использованы индикаторные трубки производства ООО «МедЭкоТест» (Россия) (свидетельство о государственной метрологической аттестации УНИИМ ГосСтандарта РФ ТС-224.09/009-2004).

Определение диаметров и количества частиц проводили с помощью оптического микроскопа МБИ-6, снабженного окулярным микрометром МОВ-1. Для определения количества частиц в реагенте использовали камеру Горяева для счета форменных элементов крови, модель 851 (ТУ 64-1-816-88).

Взвешивание осуществляли на аналитических весах фирмы "Sartorius" (Германия), модель A 200 S, с точностью ± 0,1 мг.

Регистрацию УВИ спектров поглощения и измерение оптической плотности растворов проводили на спектрофотометрах: СФ-26 (Россия) и «Philips Scientific UV-VIS» модель PU 8745 (Англия).

ИК-спектры регистрировали на приборе «Philips», модель PU 9512 (Англия).



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.