авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

Исследование возможности применения окислительно-восстановительных реакций гидроксиламина в фармацевтическом анализе

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

КУВЫРЧЕНКОВА ИРИНА СЕРГЕЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ ГИДРОКСИЛАМИНА В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Москва - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, академик РАМН, профессор Александр Павлович Арзамасцев

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор ГОУ ВПО ММА

им. И.М. Сеченова Росздрава Казьмина Эма Максимовна;

доктор фармацевтических наук,

профессор МГМСУ Росздрава Берлянд Александр Семенович;

доктор фармацевтических наук,

профессор РАМН НИИ фармакологии

им. В.В. Закусова Пятин Борис Михайлович.

Ведущая организация:

Институт стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»

Защита состоится «_____»______________2007г. в _____часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.040.09 в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова по адресу: 121019 г. Москва, Никитский бульвар, д. 13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М. Сеченова по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, 49

Автореферат разослан «____» __________2007г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д. 208.040.09.

доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В последнее десятилетие проблемы обеспечения качества лекарственных средств на международном, региональном и национальном уровне приобрели особенное значение (М. Машковский, 2005; ICH, 2003; Р. Хабриев, 2005). Внимание к качеству лекарственных средств объясняется постоянным расширением номенклатуры, в первую очередь из-за увеличения числа воспроизведенных лекарств (дженериков), а также за счет их доступности в сфере обращения. Этому способствовала в значительной степени концепция Международной конференции по гармонизации (ICH), в которой сформулирована взаимосвязь факторов: эффективность, безопасность и качество лекарственных средств, которые, как известно, определяют целевое назначение лекарственных средств.

Принятый в России закон « О техническом регулировании », 2003 г., призван, в целом, регулировать отношения, возникающие при применении и исполнении требований к продукции, процессам производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации.

Указанное выше полностью относится к области стандартизации лекарственных средств; а также - к оценке соответствия продукции. Последнее обычно устанавливается в процессе контроля качества лекарственных средств.



Современные требования к качеству лекарств характеризуются тенденцией к получению новых или дополнительных объективных данных о свойствах и химических превращениях лекарственных соединений. Предлагаемые для совершенствования существующих и разработки новых, методики анализа должны быть универсальными, т. е. применимыми к большинству объектов исследования, характеризоваться высокой чувствительностью и другими показателями, в соответствии с общей фармакопейной статьей «Валидация аналитических методов».

К числу немногих универсальных реагентов, изученных пока недостаточно, следует отнести гидроксиламин, используемый обычно в виде гидрохлорида. При этом сама тематика поиска и выявления оптимальных условий универсального реагента - гидроксиламина, для совершенствования существующих и разработки новых унифицированных методик анализа лекарственных средств, представляется весьма актуальной.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ

ПЛАНИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ - исследование возможности применения окислительно-восстановительных реакций гидроксиламина в фармацевтическом анализе для различных групп лекарственных веществ.

ЗАДАЧИ - изучение оптимальных условий протекания реакций окислительно-восстановительного характера - щелочного раствора гидроксиламина с около 50 лекарственными веществами. Для этого необходимо было:

  1. Провести критический анализ отдельных, разрозненных сведений по обобщению изучения свойств и реакционной способности гидроксиламина.
  2. Изучить оптимальные условия взаимодействия со щелочным

раствором гидроксиламина, учитывая его окислительно-восстановительный потенциал.

  1. Определить основные оптические характеристики продуктов

реакций.

  1. Разработать для лекарственных веществ, производных фенотиазина,

многоатомных и ряда одноатомных фенолов, производных пиридин-

4-карбоновой кислоты, бензолсульфохлорамида, а также – для

лекарственных средств неорганической природы методики

идентификации и количественного фотометрического определения,

с учетом параметров валидации.

  1. Изучить возможность для использования новых цветных реакций в

тонкослойной хроматографии, для выявления фальсифицированных

лекарственных средств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

  • Предложена новая, не описанная ранее в литературе, цветная

реакция производных фенотиазина со щелочным раствором

гидроксиламина, с последующим подкислением, позволяющая

дифференцировать соединения фенотиазинового ряда (АС №

911261).

  • Предложена, также впервые, новая цветная реакция на многоатомные фенолы со свежеприготовленным щелочным раствором гидроксиламина, позволяющая обнаружить фенолы по варианту получения индофеноловых красителей и отличить многоатомные фенолы от одноатомных фенолов (АС № 1789846).
  • Предложен впервые способ идентификации изониазида путем обработки свежеприготовленным щелочным раствором гидроксиламина с фиксированием окраски. (Патент RU № 2249200 от 2005 года.).
  • Установлено, что гидроксиламин реагирует с многоатомными фенолами, предложены разнообразные варианты последовательности добавления реагентов и образования окрашенных соединений.
  • Разработаны методики идентификации и количественного определения.
  • Выяснены условия взаимодействия гидроксиламина с лекарственными веществами неорганической природы (соединениями иода, гипохлоритами, марганца, висмута, серебра и железа).
  • Показана возможность количественного фотометрического определения для лекарственных форм хлорпромазина, прометазина, промазина, диэтазина, перфеназина, тиоридазина, флуацизина, азаклорзина, морацизина, резорцина, танина, гидрохинона, хинозола, изониазида, хлорамина «Б», железа (П) лактата, железа (П) сульфата.
  • Показана возможность применения щелочного раствора гидроксиламина в качестве детектирующего агента для тонкослойной хроматографии (ТСХ) ряда лекарственных веществ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложены и апробированы методики качественного определения около 50 лекарственных веществ, также разработано около 40 методик количественного фотометрического определения исследуемых групп лекарственных веществ, как лекарственных форм заводского, так и аптечного производства, включая лекарственные смеси многокомпонентного состава.

Сопутствующие компоненты не мешают определению основных веществ. Методики анализа позволяют исключить расход дорогостоящих, труднодоступных реагентов, сократить время анализа при исследовании за счет применения универсального реагента. Методики установления подлинности субстанций и препаратов, производных фенотиазина, относящихся к списку жизненно необходимых лекарственных средств, методами ИК- и УФ-спектроскопии, и - ТСХ, а также - с использованием предлагаемых нами качественных реакций, могут быть применены для выявления фальсифицированных лекарственных средств.

Материалы о практической значимости подтверждены Главным Комитетом ВДНХ СССР (свидетельство № 39066 от 1980 года); актами о внедрении в учебный процесс Российского Университета Дружбы Народов медицинского факультета на кафедре фармацевтической и токсикологической химии, и - в учебный процесс в Пермской государственной фармацевтической академии кафедрой фармацевтической химии очного факультета; также - кафедрой фармацевтической химии с курсом токсикологической химии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова в виде учебно-методической разработки для студентов 5 курса дневного отделения и слушателей ФУП «Применение щелочного раствора гидроксиламина гидрохлорида в окислительно-восстановительных реакциях на лекарственные средства», - (М.,: «Русский врач», - 1998г. - 27 стр.); книгой «Применение гидроксиламина гидрохлорида в анализе лекарственных средств», - (М.; Художественно-полиграфический салон «Leon-XXI», - 2002г. – 101 стр.); актом о внедрении в отдел экспертизы (химико-токсикологической) 111-го Центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз Министерства обороны Российской Федерации; актами о внедрении в аналитические кабинеты аптек ГУП «Столичные аптеки» № 8/222; 4/113; 4/109; 1/33; 10/261 г. Москвы, и - МПО «Фармация» аптеки № 9 г. Рыбинска Ярославской области.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы, включенные в диссертацию, докладывались и представлялись на: конференции молодых ученых (Москва, 1980г.,); на IV съезде фармацевтов РСФСР (Воронеж, 1981г.); на научных сессиях НИИФ (Москва, 1984г., 1996г., 1997г., 1998г., 1999г.); на научно-практической конференции, посвященной 25-летию фармацевтического факультета Курского медицинского института (Курск, 1991г.); на юбилейной научной конференции, посвященной 30-летию фармацевтического факультета Тюменского медицинского института (Тюмень, 1994г.); на юбилейной конференции, посвященной 20-летию фармацевтического факультета Казанского медицинского университета (Казань, 1995г.); на Российской национальной конференции «Формирование приоритетов лекарственной политики» (Москва, 1995г.); на юбилейной конференции, посвященной 20-летию фармацевтического факультета Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 1995г.); на научно-практической конференции, посвященной 25-летию фармацевтического факультета Самарского государственного медицинского университета (Самара, 1996г.); на Международной конференции «Фармацевтическая биоэтика», посвященной 850-летию г. Москвы и 60-летию фармацевтического факультета (Москва, 1997г.); на IV - XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1997 - 2007г.г.); на научных сессиях Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова с 1980 года по настоящее время. Апробация работы состоялась на научной конференции кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова от 20 декабря 2006 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе – 1 монография, 2 авторских свидетельства и 1 патент на изобретение.

СВЯЗЬ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств», (№ гос. регистрации 01.200.110545).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 251 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, а также отдельно включает в себя приложение. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 27 рисунками. Библиографический указатель включает 323 источника, из них 92 – иностранных.





ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

  • Методологический подход к изучению закономерностей окислительно-восстановительных реакций - щелочного раствора гидроксиламина с различными химическими классами лекарственных веществ.
  • Результаты изучения поведения определенных лекарственных веществ, при взаимодействии с гидроксиламином, при определенном значении рН среды, с учетом окислительно-восстановительных свойств реагента.
  • Методики контроля качества для около 50 лекарственных средств, с применением гидроксиламина, как универсального реагента.
  • Комплексный подход к выявлению фальсифицированных лекарственных средств, на примерах производных фенотиазина.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектами исследования являлись лекарственные средства

органической и неорганической природы.

1. Лекарственные средства органической природы.

1) Производные фенотиазина: хлорпромазин, прометазин, промазин, диэтазин, перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин, тиоридазин, флуацизин, азаклорзин, морацизин, этацизин. 2) Производные многоатомных и конденсированных одноатомных фенолов: резорцин, соли адреналина и норадреналина, рутин, танин, гидрохинон, пирогаллол, флороглюцин, хинозол, токоферол.

  1. Производные пиридин-4-карбоновой кислоты: изониазид, фтивазид,

салюзид, метазид. 4) Производные бензолсульфохлорамида: хлорамин «Б», пантоцид. 2. Лекарственные средства неорганической природы.

Иод, калия и натрия иодиды, калия перманганат, кальция гипохлорит, соединения висмута, серебра и железа.

В диссертационной работе во введении раскрыты актуальность,

определены цель и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость работы.

ГЛАВА 1. СВОЙСТВА И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ГИДРОКСИЛАМИНА ГИДРОХЛОРИДА

Глава 1 посвящена обзору литературы, где приведены сведения из области аналитической химии. Известно, что реагент гидроксиламин способен давать шесть групп химических реакций разнообразного характера с различными соединениями. А именно:

1 ) г р у п п а р е а к ц и й - (Харитонов Ю.Я., Саруханов М.А.), непосредственно связанная с химическими процессами

комплексообразования неорганических соединений, например, известны - 4MnCO3 . 2NH2ОН . 2H2О; CoCl2 . NH2ОН; FeCO3 . 2NH2OH.

2 ) г р у п п а р е а к ц и й - образование оксимов на альдегиды, кетоны, в том числе, включая модификации Чичибабина А.А. и Ворожцова Н.М.

1) Общий метод.

CH3 ____C _____H + NH2ОН = CH3 ____CH ___OH + H2O

|| ||

O NHOH

2) Модифицированные методы.

Модификация Чичибабина А.А.:

R1_____C____CH2___R2 + HNO2 = R1______C____C______R2 + H2O;

|| || ||

O O N__OH

R1_____C_____C____R2 + NH2OH = R1____C______C______R2 + H2O

. || || || ||

O N__OH HO___N N___OH

" width="900" >

3 ) г р у п п а р е а к ц и й - образование гидроксаматов на

сложные эфиры, лактоны, амиды и др. за счет гидроксиаминолиза:

R____COOR1 + NH2OH = R______ CONHOH + R1___OH

3R____CONHOH + Fe3+ = ( R______CONHO- )3 + 3H+

4 ) г р у п п а р е а к ц и й - где известно, что гидроксиламин

может быть сильным восстановителем для отдельных неорганических

соединений, разрушаясь до молекул азота или оксидов азота (N2, NO).

5 ) г р у п п а р е а к ц и й - где известно, что гидроксиламин

может быть для ряда неорганических соединений окислителем,

разрушаясь до молекулы аммиака (NH3), например, при взаимодействии с Mn2+; HI; Н2S; Fe2+.

6 ) г р у п п а р е а к ц и й - где речь идет о возможности получения из гидроксиламина соли Анджели или соли натрия нитрогидроксиламината, в определенных условиях:

NH2ОН . HCl + C2H5ОNа = NH2ОН + NaCl + С2Н5ОН

C2Н5ОNO2 + NН2ОН + 2C2Н5ОNа = 2N2O3 + 3C2H5ОН

В фармацевтическом анализе до сих пор находили применение лишь две группы из перечисленных групп реакций: реакции образования оксимов с кетонами и альдегидами, и - образования гидроксаматов на производные сложных эфиров, лактамов и др.. Весь небольшой имеющийся литературный материал, по применению реагента гидроксиламина в окислительно-восстановительных реакциях, касается лишь области аналитической химии и представлен лишь для групп неорганических соединений. Имеются отдельные сведения о взаимодействии гидроксиламина с гипохлоритами, калия перманганатом, соединениями иода, железа (Брикун И.К. и др., 1967 г.). Из литературы известно о получении более сильного окислителя из гидроксиламина, в определенных условиях, а именно - о получении соли АНДЖЕЛИ или натрия нитрогидроксиламината, в спиртовой и азотнокислой среде одновременно (Чернышов В.А., 1976 г.), т. е. - Na2N2O3.

Следовательно, имеется возможность получения более сильного окислителя, нежели сам гидроксиламин. Таким окислителем является, как уже было ранее отмечено, натрия нитрогидроксиламинат или соль Анджели. О возможности проявления у гидроксиламина окислительно-восстановительных свойств, как у реагента, в определенных условиях, имеются сведения применительно к аналитической химии (Файгль Ф. 1962 г.; Шарло Г. 1965 г.; Брикун И.К., Козловский М.Т. 1967 г.; Чернышов В.А. 1976 г.; Хольцбехер З. 1979 г.; Кварацхелия Р. 1981 г.; Григорьев Н.Б., Левина В.И. и др. 1995 г., 2002 г.). Поэтому представляет интерес детальное обобщение теоретического и экспериментального материала по использованию гидроксиламина, применительно к классу обширных лекарственных средств органической, смешанной и неорганической природы. Согласно сведениям вышеперечисленных авторов исследований, для гидроксиламина, как реагента, с точки зрения окислительно-восстановительных свойств, возможны, например, следующие варианты его распада в разных условиях. При этом следует особое внимание обратить на его NO - донорную активность, интерес к которой сохраняется в течение ряда лет.

ПРИМЕРЫ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО РАЗЛОЖЕНИЯ

ГИДРОКСИЛАМИНА

1) В щелочной среде: 3NH2ОН = 2NH3 + HNO2 + H2О;

(рН среды = 8 – 9)

либо - 3 NH2OH = 3H2O + NH3 + N2;

2) В щелочной среде: NH2ОН + 4OH- - 4е- = HNO2 + 3H2О;

(рН среды = 10 – 11)

3) В щелочной среде: 5NH2ОН = 3NH3 + 2NO + 3H2О (это реакция диспропорционирования);

(рН среды = 9 – 10)

4) 2NH2OH = NH3 + H2O + NOH (нитроксил)

NOH + NH2OH = N2 + 2H2O;

либо - NOH + OH- = NO- + H2O

2NO- = N2O22-(анион азотноватистой кислоты):

5) NH2ОН + [ O ] = NOH + H2О;

2NOH = H2N2O2 = N2О + H2О;

NOH + [ O ] (O) HNO2 (HNO3);

NOH + NH2ОН = N2 + 2H2О;

6) Сведения об образовании активных радикалов в щелочной среде (Григорьев Н.Б.,1995 г.) - NH2ОН + OH- = NH2О . - e- = NH2О . = 2NH2ОН.

ГЛАВА 2. ИССЛЕДОВАНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.