авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:     | 1 || 3 |

Моделирование процессов взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны

-- [ Страница 2 ] --


Рис. 1. Алгоритм создания математической модели взаимодействия диоксинов со структурными компонентами биологической мембраны

Для создания математической модели на первом этапе необходимо выбрать молекулы, участвующие во взаимодействии. В качестве токсиканта может быть выбрано одно из соединений, относящихся к группе диоксиноподобных, в которую входят полихлорированные дибензодиоксины (ПХДД), полихлорированные дибензофураны (ПХДФ), полихлорированные бифенилы (ПХБ), а также ряд других полихлорированных ароматических соединений (ПХФ). В качестве сорбатов используются компоненты биологической мембраны: белки, липиды, фосфолипиды, углеводы.

Для выбранных соединений необходимо найти равновесные геометрические структуры, т.е. оптимизировать геометрию (каждого в отдельности). («Раздельная» оптимизация помогает сократить время дальнейших расчетов.) Под оптимизацией геометрии понимается поиск молекулярной структуры – координат атомов, при которых система имеет наименьшее значение энергии. Цель оптимизации заключается в отыскании наиболее устойчивых молекулярных структур. Ведь не зная структуры молекулы, нельзя понять её реальное поведение и, хотя геометрия не является неотъемлемым характерным свойством системы, поскольку любое бесконечно малое изменение совокупности координат ядер приводит к новой геометрии, молекулярная структура позволяет зафиксировать некоторое временное положение молекулы, и понять концепцию его изменения, рассматривая поочередно различные внешние факторы воздействия.

На втором этапе проводится математическое моделирование адсорбционных комплексов (АК) взаимодействия диоксин – компонент мембраны и расчет геометрических и энергетических характеристик полученных АК. Из полученного множества АК необходимо выбрать те, которые удовлетворяют выбранным критериям.

Адсорбционные комплексы, не соответствующие выбранным критериям, не учитываются.

Из адсорбционных комплексов, геометрические и энергетические характеристики которых соответствуют критериям, выбирают те, энергия адсорбции которых будет минимальна. По выбранным АК определяют активные центры поверхности молекул, которые будут использованы для создания молекулярных графов - математической модели взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточных мембран.

Во второй главе представлен анализ квантово-химических программных комплексов и проведена оптимизация молекул, используемых в дальнейшем для математического моделирования.

На сегодняшний день существует целый ряд компьютерных комплексов и программ, применяемых для квантово-химических вычислений. Наиболее распространенными из них являются Mopac, ChemOffice, HyperChem, Gamess и Gaussian. Они отличаются рассчитываемыми параметрами, методами расчетов, а также рядом других свойств. Каждый из комплексов имеет свои преимущества и недостатки.

Для составления и редактирования структур применялись пакеты Mopac и ChemOffice. Визуализация и обработка результатов проводилась с помощью программы ChemCraft. Для формы записи структуры молекулы применялась z-матрица внутренних координат.



Поскольку необходимым условием экстремума является равенство нулю градиента функции потенциальной энергии молекулярной системы от всех её независимых геометрических координат E(q)=E(q1,q2,…,q3n-6) в критической точке (где n - количество атомных ядер, из которых состоит молекула), то малое значение нормы RMS Gradient (среднеквадратичный градиент) свидетельствует о близости к точке экстремума:

, (7)

где суммирование производится по всем n атомам модели, xi, yi, zi - декартовы координаты i-го атома.

По умолчанию значение критерия окончания поиска установлено равным 0,1 ккал/моль/ангстрем.

Для вычисления энергии был использован полуэмпирический метод PM3. Оценкой энергии является теплота образования H0f (Heat of Formation), которую обычно сравнивают со справочными или экспериментальными данными. Вычисляемая величина представляет собой теплоту образования соединения из составляющих его элементов в состоянии идеального газа при температуре 298 К. Она вычисляется как разность между суммой экспериментальных значений теплот образования составляющих молекулу изолированных атомов и энергией атомизации Eatom, вычисляемой методом Хартри-Фока:

H0f = Eatom - H0isol (8)

Eatom = Eel + Erep + Eisol (9)

где Eel (Electronic Energy)- потенциальная энергия электронов в молекуле, вычисляемая методом Хартри-Фока; Erep (Core-Core Repulsion) - энергия электростатического взаимодействия ядер; Eisol - энергии изолированных атомов, рассчитанные полуэмпирическим методом в выбранной параметризации.

Подставив (9) в уравнение (8):

H0f = Eel + Erep + Eisol - H0isol (10)

Т.к. Eisol = H0isol, то

H0f = Eel + Erep (11)

В результате проведенных расчетов, произошли преобразования пространственной геометрии молекул. На основании полученной структуры были составлены z-матрицы.

В качестве токсикантов оптимизировались диоксиноподобные соединения. К группе диоксиноподобных соединений относятся полихлорированные дибензодиоксины (ПХДД), полихлорированные дибензофураны (ПХДФ), полихлорированные бифенилы (ПХБ), а также ряд других полихлорированных ароматических соединений. Наиболее токсичными из них являются полихлорированные дибензодиоксины и полихлорированные дибензофураны.

С целью моделирования процессов взаимодействия диоксинов с компонентами мембраны были выбраны следующие вещества: из класса полихлорированных дибензодиоксинов - 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин (рис. 2), из полихлорированных дибензофуранов - 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран (рис. 3), из класса полихлорированных бифенилов рассматривалась молекула 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила (рис. 4) и из класса полихлорированных фенолов был выбран 2,4-дихлорфенол (рис. 5).

Рис. 2. Оптимизированная структура 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксина Рис. 3. Оптимизированная структура 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана
Рис. 4. Оптимизированная структура 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила Рис. 5. Оптимизированная структура 2,4-дихлорфенола

В таблице 1 представлены значения потенциальной энергии электронов в молекуле и энергии электростатического взаимодействия ядер, вычисляемых методом Хартри-Фока.

Таблица 1. Значения потенциальной энергии электронов и энергии электростатического взаимодействия ядер диоксиноподобных соединений

Диоксин Eel, эВ Erep, эВ
2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин -18445.79724 15109.70536
2,3,7,8-тетрахлордибензофуран -16417.63801 13374.95885
3,3/,4,4/-тетрахлорбифенил -14783.27778 12002.79289
2,4-дихлорфенол -6774.31061 5074.91241

Мембраны – это активные биохимические системы, имеющиеся у всех без исключения клеток и играющие ключевую роль в процессах биологической регуляции и жизнедеятельности клетки и организма в целом. Основу мембран клетки составляет липидный матрикс, образуемый высокоорганизованными ансамблями липидов. Большинство же функций мембран связано с белками, встроенными в липидную фазу или локализованными на ее поверхности. Кроме того, в состав многих мембран могут входить углеводы, а также соединения другой природы (каротиноиды, порфирины и т. п.).

Мембрана представляет собой громоздкую конструкцию для реализации её на компьютере, состоящую из многих тысяч атомов и молекул фрактального типа. Для её реализации необходимо уменьшить размеры рассчитываемых объектов, выделить главные характерные свойства системы. Поэтому мембрану, для упрощения расчетов, рассматривали как совокупность мембранных компонентов: белков, липидов, фосфолипидов и углеводов.

В качестве белкового компонента клеточной мембраны был выбран трипептид произвольной формы – цистеиналанинсерин, оптимизированная структура которого представлена на рис. 6. В качестве одной из моделей поверхности липидов рассматривался триацилглицерид (рис. 7), а в качестве модели поверхности сложного класса липидов был выбран фосфолипид – кефалин (рис. 8). Из всего многообразия углеводов оптимизировался дисахарид трегалоза (рис. 9).

где R1 – (СН2)16СН3; R2 - (СН2)16СН3; R3 – (CН2)7CН=CН(CН2)7CН3

Рис. 6. Оптимизированная структура

трипептида

Рис. 7. Оптимизированная структура

триацилглицерида

где R1 – (СН2)7СН=СН(СН2)7СН3; R2 - (СН2)16СН3

Рис. 8. Оптимизированная структура

кефалина

Рис. 9. Оптимизированная структура

трегалозы

Значения потенциальной энергии электронов в молекуле и энергии электростатического взаимодействия ядер, вычисляемых методом РМ3 в программном комплексе МОРАС, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Значения потенциальной энергии электронов и энергии электростатического взаимодействия ядер компонентов клеточных мембран

Компонент мембраны Eel, эВ Erep, эВ
цистеиналанинсерин -22313.19469 18841.82664
триацилглицерид -126592.20047 116400.58903
кефалин -96314.17318 87579.68304
трегалоза -36874.84315 31882.31979


В третьей главе представлено математическое моделирование взаимодействия диоксинов со структурными компонентами мембраны.

Математическое моделирование заключается в том, что рассчитываются энергии взаимодействия молекул рассматриваемых соединений со структурными элементами отдельных компонентов клеточных мембран. В тех случаях, когда энергия взаимодействия на отдельных участках молекул имеет глубокий минимум, представляется возможным характеризовать этот участок как мишень, на которую воздействует тот или иной токсикант. В виде графов это представляется как набор физико-химических параметров, в которых мишени обозначаются стрелкам. Подобное представление позволяет с помощью расчетов методом молекулярных орбиталей безошибочно определить реакционные центры, которые будут атакованы диоксинами.

Для выявления активных центров необходимо было смоделировать взаимодействие двух систем: молекулы диоксина и молекулы компонента мембраны. Для этого оптимизированные модели молекул необходимо связать в одной программе в общую систему совокупностей и связей и применить к полученной общей системе квантово-химический вычислительный процесс.

Было составлено и исследовано множество различных, получаемых при моделировании структур, среди которых были выбраны те, геометрические и энергетические характеристики которых соответствовали следующим критериям:

  • Длина связи должна лежать в пределах межмолекулярного взаимодействия;
  • Энергия адсорбции также должна быть меньше нуля. Энергия адсорбции рассчитывалась как:

H0f(обр) = Eel(обр) + Erep(обр) (12)

где Eel(обр) и Erep(обр) рассчитывали как разность соответствующих энергий адсорбционных комплексов и энергий диоксина и компонента мембраны, т.е.





Eel(обр) = Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) (13)

Erep(обр) = Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К) (14)

Подставляя уравнения (13) и (14) в уравнение (12), получаем

H0f(обр) = Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) + Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К) (15)

Т. к. полуэмпирический метод РМ3 рассчитывает потенциальную энергию электронов Eel и энергию электростатического взаимодействия ядер Erep в эВ, а теплоту образования H0f принято обозначать в кДж/моль (1 эВ = 1,602.10-19 Дж или 96,485 кДж/моль), то уравнение (14) можно преобразовать:

H0f(обр)= 6,485*[Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) + Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К)] (16)

Данная формула (16) позволяет в один этап рассчитать энергию взаимодействия диоксинов с элементами клеточных мембран, используя значения потенциальной энергии электронов и энергии взаимодействия ядер, получаемые при расчетах полуэмпирическим методом РМ3 в программном комплексе МОРАС.

При моделировании взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны было получено большое множество структур. Обработка полученных результатов и расчет энергии взаимодействия всех структур требует большого количества времени. Поэтому для ускорения и упрощения расчетов была создана программа «Автоматизация расчетов основных энергетических характеристик при моделировании межмолекулярных взаимодействий». Данная программа позволяет одновременно обрабатывать результаты всех полученных систем и рассчитать энергию взаимодействия по предложенной формуле (16). Программа написана на языке программирования Python, результаты выдаются в HTML-страницах в виде таблиц.

Входными параметрами программы являются вычисленные энергетические характеристики молекул в программе MОРАС и результаты квантово-химических расчетов адсорбционных комплексов. Выходными данными является таблица основных энергетических параметров адсорбционных комплексов.

В результате моделирования были получены наиболее вероятные оптимизированные структуры адсорбционных комплексов. Геометрические и энергетические характеристики адсорбционных комплексов 2,3,7,8-тетрахлордибензо–п-диоксина со структурными компонентами клеточной мембраны представлены в табл. 3.


Таблица 3. Значения длин связей и энергии в адсорбционных комплексах взаимодействия 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин – компонент мембраны по результатам РМ3-расчета в программном комплексе МОРАС

АК Атомы Длина связи, Eel, эВ Erep, эВ H0f, кДж/моль
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - трипептид
1 Cl2 …H14 1.938 -50212,301 43405,189 -17,657
2 Cl2 …H23 1.825 -51880,671 45073,506 -22,770
3 O5 …H10 1.835 -52295,146 45487,953 -25,472
4 O5 …H14 1.890 -49468,594 42661,446 -21,130
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - липид
1 Cl2 …H77 2,280 -186508,352 172980,973 -19,972
2 Cl2 …H79 1,919 -183969,128 170441,596 -34,734
3 O5 …H77 2,142 -192823,781 179296,481 -12,350
4 O5 …H79 2,249 -187951,633 174423,680 -75,355
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - кефалин
1 Cl2 …H102 1,591 -162312,126 150241,952 -15,379
2 Cl2 …H122 2,311 -154363,458 142293,121 -27,605
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - трегалоза
1 Cl2 …H50 1,921 -73478,400 65150,082 -22,577
2 Cl2 …H31 1,845 -75520,542 67191,727 -70,530
3 O5 …H58 1,978 -85278,551 76950,193 -26,437
4 O5 …H31 1,873 -81969,670 73640,874 -68,697
5 O5 …H30 1,861 -81812,836 73484,385 -35,410


Pages:     | 1 || 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.