авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез, строение и биологическая активность фосфорсодержащих производных 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Андрияшин Виталий Владимирович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ

4-МЕТИЛ-2,6-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛФЕНОЛА

02.00.08 Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Казань 2013

Работа выполнена в Химическом институте им. А. М. Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет".

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент кафедры химического образования ФГАОУ ВПО К(П)ФУ

Бахтиярова Юлия Валерьевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор кафедры органической химии ФГАОУ ВПО К(П)ФУ

Стойков Иван Иванович

доктор химических наук, профессор кафедры технологии переработки полимеров и композиционных материалов ФГБОУ ВПО КНИТУ

Кутырев Геннадий Андреевич

Ведущая организация Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Защита диссертации состоится "30 мая" 2013 года в 14:30 на заседании Диссертационного совета Д.212.081.03 по химическим наукам при Казанском (Приволжском) федеральном университете по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, Химический институт им. А.М. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н. И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета. С авторефератом можно ознакомиться на сайте К(П)ФУ ( http://kpfu.ru ).

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская 18, Казанский (Приволжский) федеральный университет, Научная часть.

Автореферат разослан ___ апреля 2013 года.

Учёный секретарь

диссертационного совета

кандидат химических наук, доцент Кутырева М.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время направленный синтез биологически активных веществ является одной из фундаментальных задач современной фармацевтической, медицинской, органической и элементоорганической химии. Более того, синтезируемые препараты нового поколения должны сочетать в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствием побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции. Одним из наиболее эффективных современных подходов в этом направлении является функционализация биоактивного соединения различными фармакофорными группами. В настоящем исследовании в качестве модифицируемых соединений выбраны пространственно-затруднённые фенолы – малотоксичные, легкодоступные соединения, обладающие выраженной биологической активностью.



Выбор данного класса соединений не случаен ввиду их широкого спектра полезных свойств и долгих лет применения в различных областях промышленности.

Так, разнообразная биологическая активность пространственно-затрудненных фенолов широко используется в медицине. Например, 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенол «Дибунол» - успешно применялся для лечения некоторых видов рака, лучевых и трофических поражений кожи и слизистых оболочек, а многофункциональный антиоксидант бис-[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид «Тиофан-М» нашел применение при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей, заболеваний печени, лёгких, сердечнососудистой системы, разрушениях костной ткани. Группа промышленных антиоксидантов с общим названием «Агидол» объединяет ряд пространственно-затрудненных фенолов различного строения, использующихся для стабилизации и улучшения качества полимерных материалов. Среди производных элементоорганических пространственно-затрудненных фенолов найдены соединения, обладающие бактерицидными и фунгицидными свойствами.

В последнее десятилетие большое внимание уделяется изучению синтеза и свойств производных 4-метил-2,6-ди-трет-бутил-фенола, что связано с проявлением различных видов биологической активности, в зависимости от заместителей в -положении пространственно-затрудненного фенола.

В то же время, приходится констатировать, что на сегодняшний день методы синтеза, а, главное, биологические свойства элементоорганических производных пространственно-затрудненных фенолов, изучены явно недостаточно.

Особенно это касается фосфорорганических производных, интерес к которым в последние годы проявляется во многих ведущих лабораториях мира. Это обусловлено, прежде всего, тем, что данные соединения представляют интерес как эффективные термо- и цветостабилизаторы полимеров. Если учесть, что фосфорорганические производные пространственно-затрудненных фенолов, при дальнейшей функционализации, могут приобретать широкий спектр биологической активности, то резко возрастающий в последнее время интерес к этому классу соединений становится вполне понятным и актуальным.

Настоящая диссертационная работа является продолжением проводимых в Казанском (Приволжском) федеральном университете исследований в области синтеза, изучения строения и реакционной способности пространственно-затрудненных фенолов. Следует отметить, что к началу данного исследования в нашей исследовательской группе уже были достигнуты определенные успехи в этой области и сформулированы некоторые основополагающие принципы их стабильности и реакционной способности. В этой связи весьма актуальной задачей являлось продолжение начатых исследований с расширением круга исходных соединений. Не менее актуальным являлось изучение биологической и антиоксидантной активности синтезированных соединений.

Цель исследования

Основной целью диссертационной работы является направленный синтез новых биологически активных веществ посредством функционализации производных 4-метил-2,6-ди-трет-бутил-фенола биогенными фосфорными нуклеофилами, изучение строения и биологической активности синтезированных соединений, разработка на их основе новых лекарственных препаратов для ветеринарии и медицины.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

  • Поиск новых классов физиологически активных ФОС на основе систематического исследования неизвестных ранее реакций фосфорилирования пространственно-затруднённых фенолов, а также фосфорилированных метиленхинонов серией третичных фосфинов и бисфосфинов. Разработка удобных методов синтеза. Изучение строения и биологической активности образующихся продуктов.
  • Разработка эффективных методов синтеза четвертичных фосфониевых солей и фосфорных илидов на основе пространственно-затрудненных фенолов – потенциально биологически активных веществ. Получение широко ряда указанных соединений, изучение их строения, антибактериальной, антимикотической и антиоксидантной активности.
  • На основе результатов проведенных исследований наработка лабораторных партий фармацевтических субстанций и проведение лабораторных и полевых испытаний новых отечественных лекарственных препаратов на основе синтезированных ФОС совместно со специалистами Казанского государственного медицинского университета, Казанской государственной медицинской академии, Казанской государственной академии ветеринарной медицины.

Научная новизна работы и выносимые на защиту положения состоят в следующем:

  • Впервые проведено комплексное экспериментальное исследование реакций третичных фосфинов и бисфосфинов с серией бромопроизводных пространственно-затрудненных фенолов и метиленхинонов. Продукты реакций – четвертичные фосфониевые соли и фосфорные илиды, содержащие в своей структуре как один, так и два различных атома фосфора выделены и охарактеризованы комплексом современных химических, физических и физико-химических методов исследования, в том числе и методом рентгеноструктурного анализа.
  • Впервые синтезированы четвертичные фосфониевые соли на основе 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, противоионом в которых служит нитрат-анион, связанный сильной водородной связью с фенольным гидроксилом.
  • Впервые получены стабильные фосфорные илиды на основе бисфосфинов и фосфорилированных метиленхинонов. Строение одного из них доказано методом РСА.
  • Показано, что в реакции дегидрогалогенирования фосфониевой соли на основе трибутилфосфина образуется фенолятный бетаин, стабилизированный молекулой метилового спирта. Строение бетаина подтверждено методом РСА.
  • Разработан удобный метод синтеза фосфорилированных пространственно-затруднённых фенолов с высшими алкильными заместителями у атома фосфора – потенциально биологически активных веществ.
  • В результате изучения биологической активности полученных соединений показано, что большая часть продуктов одновременно с антиоксидантной обладает антибактериальной и антимикотической активностью в отношении патогенной микрофлоры.
  • На основе некоторых из синтезированных соединений разработаны новые эффективные лекарственные препараты для ветеринарии, которые прошли лабораторные и расширенные полевые испытания.

Практическая значимость исследования состоит как в разработке методов синтеза неизвестных ранее биологически активных ФОС, так и в создании на их основе конкретных новых лекарственных препаратов для лечения заболеваний животных, что защищено положительным решением по заявке на патент РФ и еще тремя зарегистрированными в 2012 году заявками на патенты РФ.

Личный вклад автора заключается в разработке новых методов направленного синтеза новых биологически активных веществ на основе пространственно-затруднённых фенолов, метиленхинонов и фосфорорганических соединений; идентификации новых полученных соединений и установлении их структуры; исследовании биологической активности синтезированных соединений; обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Большая часть экспериментальных результатов получена автором лично или при его непосредственном участии.

Апробация работы и публикации

Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: на VI, VII, IX и X Научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, Россия, 2006, 2007, 2009, 2011), на XV и XIX Международных конференциях по химии соединений фосфора (ICCPC-XV, Санкт-Петербург, Россия, 2008 г., ICCPC – XIX, Роттердам, Нидерланды, 2012 г.), на XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009 г.), на Международном конгрессе по органической химии, посвященному 150 летней годовщине теории строения органических соединений Бултерова, (Казань, Россия, 2011).

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, входящих в Перечень ВАК и тезисы 11 докладов, получено 1 положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Опубликованные работы по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем к.х.н., доцентом Ю.В. Бахтияровой. Д.х.н. профессор В.И. Галкин, д.х.н. профессор И.В. Галкина и д.х.н. профессор Р.А.Черкасов принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.х.н. О.Н. Катаева д.х.н., проф. И.А. Литвинов, д.х.н. А.Т. Губайдуллин и к.х.н. Д.Б. Криволапов проводили рентгеноструктурный анализ синтезированных соединений. Коллеги из КГМА д.м.н. О.К. Поздеев и к.м.н., доцент М.П. Шулаева проводили микробиологические исследования синтезированных образцов. Под руководством д.х.н., профессора КГМУ С.Н. Егоровой были разработаны и приготовлены фармацевтические субстанции для дальнейших испытаний на животных в КГАВМ. Антиоксидантная активность синтезированных соединений определена к.х.н., доцентом Химического института им. А.М.Бутлерова Г.К. Зиятдиновой. К.ф.-м.н., с.н.с. О.И. Гнездилов принимал участие в записи и интерпретации ЯМР спектров. К.х.н., н.с. В.Г. Сахибуллина записывала и интерпретировала ИК спектры синтезированных соединений.





Вся экспериментальная работа и основные выводы сделаны самим автором.

Автор выражает глубокую признательность всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 134 страницах компьютерного текста, содержит 13 таблиц, 34 рисунка и состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы (119 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов). В первой главе представлен обзор литературных данных по синтезу, строению и химическим свойствам пространственно-затрудненных фенолов. Кроме того, рассмотрены синтез и реакционная способность метиленхинонов. Во второй главе обсуждаются результаты собственного исследования в области синтеза, строения, реакционной способности и биологической активности фосфорсодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов, среди которых: четвертичные фосфониевые соли на основе пространственно-затрудненных фенолов, фосфорилированные фенолы и метиленхиноны, а также фосфорные илиды. Третья глава содержит описание проведенных синтетических экспериментов и спектральных исследований.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического Института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение в структуру пространственно-затрудненных фенолов фосфорорганических групп влияет не только на химические свойства образующихся продуктов, но и на их биологическую активность.

Известно, что четвертичные фосфониевые соли (ЧФС) обладают биологической активностью, в частности, данные соединения способны проявлять высокую бактерицидную и фунгицидную активность. С другой стороны, производные 2,6-ди-трет-бутилфенола обладают антиоксидантными свойствами. Поскольку, в повреждённой ткани усиливаются процессы образования свободных радикалов, что в свою очередь замедляет процесс восстановления ткани, нас заинтересовала возможность совместить полезные свойства данных соединений, синтезировав ЧФС, включающие фрагмент пространственно-затрудненного фенола. Такие фосфониевые соли, по нашему мнению, позволили бы не только бороться с патогенной микрофлорой, но и ускорять процессы регенерации повреждённых участков тканей.

  1. Синтез и свойства четвертичных фосфониевых солей на основе пространственно-затрудненных фенолов.
    1. Синтез четвертичных фосфониевых солей на основе пространственно-затрудненных фенолов.

ЧФС, содержащие фрагмент 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола были получены в две стадии. Первой стадией синтеза четвертичных фосфониевых солей на основе пространственно-затрудненных фенолов явилось получение 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилбромида.

Строение полученного 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилбромида 2 было доказано методом 1Н ЯМР спектроскопии, а состав подтверждён элементным анализом.

Второй стадией синтеза фосфониевых солей 3-8 была кватернизация третичных фосфинов синтезированным бензилбромидом 2 в соответствии с приведенной ниже схемой 1.

Все полученные фосфониевые соли представляют собой бесцветные кристаллические или белые порошкообразные продукты с высокими температурами плавления. Строение полученных соединений подтверждено методом 1Н и 31Р ЯМР спектроскопии, состав подтвержден элементным анализом. В 31Р ЯМР спектрах всех полученных солей фиксируется один сигнал в фосфониевой области. В качестве примера на рисунке 1 представлен 31Р ЯМР спектр соединения 6.

Схема 1. Синтез фосфониевых солей 3-8

 31Р {1H} ЯМР спектр соединения 6 (CH3OD,-1

 31Р {1H} ЯМР спектр соединения 6 (CH3OD,-2

Рис. 1. 31Р {1H} ЯМР спектр соединения 6 (CH3OD, 161.97 МГц)

В спектрах 1Н ЯМР полученных соединений присутствуют сигналы всех протонов. Так, в спектре ПМР соединения 3 (рис. 2) фиксируется синглет протонов трет-бутильных групп в области 2.58 м.д., дублет с константой JP-H = 13.67 Гц в области 5.93 м.д. протонов метиленовой группы, дублет с константой JP-H = 2.65 Гц в области 8.09 м.д. мета-протонов фенольного кольца, синглет в области 7 м.д. протона гидроксильной группы и мультиплеты протонов фенильных групп у атома фосфора в области от 8.7 до 9.3 м.д.

Рис. 2. 1Н ЯМР спектр фосфониевой соли 3 (CH3OD, 400 MHz)

Основные характеристики полученных солей представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристики полученных солей 3-8

Соединение Т.пл., oC P, м.д. Выход, %
3. 225 (разл.) 23.4 95
4. 242 (разл.) 23.2 98
5. 188 (разл.) 33.4 98

6. 195 (разл.) 29.2 90

7. 215 (разл.) 24.9 87

8. 162 (разл.) 25.4 90


Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.