авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Окислительное алкиламинирование диазинонов: экспериментальное и теоретическое исследование

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Буров Олег Николаевич

Окислительное алкиламинирование диазинонов:

экспериментальное и теоретическое исследование

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2009

Работа выполнена на кафедре органической химии Южного федерального университета

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Гулевская Анна Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Курбатов Сергей Васильевич

доктор химических наук, профессор

Ельчанинов Михаил Михайлович

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится 24 декабря 2009 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в Научно-исследовательском институте физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, д.194/2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, д.148.

Автореферат разослан «______» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук А.С. Морковник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Аминоазиноны – важный класс биомолекул, наиболее яркими представителями которого являются азотистые основания нуклеиновых кислот цитозин 1 и гуанин 2a. Интерес исследователей к амино- и алкиламиноазинонам определяется их разнообразной фармакологической активностью: антиаритмической, гипотензивной, антитромботической и т.д. Некоторые из них введены в медицинскую практику: например, антивирусный препарат ацикловир 2b, противовоспалительное и анальгетическое средство эморфазон 3, иммуномодулятор бропиримин 4, используемые при лечении ВИЧ-инфекции ламивудин 5 и зальцитабин 6 и т.д. Уникальные свойства аминоазинонов (склонность к образованию водородных связей, комплексообразованию и самоорганизации, биологическая активность) во многом связаны с наличием в их составе амидного карбонила, циклической группы NH и аминогруппы.

Особое внимание ученых привлекает то обстоятельство, что некоторые аминоазиноны могут служить аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. Так, например, 6-аминопиразин-2(1H)-он подобно гуанину способен координировать цитозин:

Известные методы получения амино-, алкиламино- и ариламиноазинонов основаны преимущественно на реакциях циклизации и нуклеофильного замещения хорошо уходящих групп (Hal, RS, CN, SCN). Многие из них отличаются трудоемкостью, недостаточной селективностью и универсальностью, т.е. разработка нового синтетического подхода к аминоазинонам – весьма актуальная задача.

Классическая стратегия синтеза аминопроизводных аренов и гетаренов основана на нуклеофильном ипсо-замещении, как правило, в активированных электроноакцепторными заместителями субстратах. Более общий подход - катализируемое комплексами палладия сочетание арилгалогенидов (или трифлатов) с аминами по Бухвальду-Хартвигу. В случае -дефицитных субстратов хорошей альтернативой этим методам может быть реакция окислительного (алкил)аминирования. С точки зрения механизма, окислительное (алкил)аминирование – это двухстадийный процесс, включающий образование Н-аддукта и его окислительную ароматизацию (схема 1). Данная методология достаточно эффективна, не требует предварительного введения в ароматический субстрат хорошей уходящей группы, а также свободна от использования дорогостоящих катализаторов и лигандов. Однако примеры ее использования ограничены преимущественно азинами и их нитропроизводными.



Схема 1

Целью настоящей работы было экспериментальное и теоретическое исследование реакции окислительного алкиламинирования моноциклических и конденсированных диазинонов 7-11, и разработка на этой основе нового метода синтеза алкиламинодиазинонов.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1) осуществить синтез алкиламинопроизводных моноциклических диазинонов и диазинонов, конденсированных с урацильным или бензольным кольцом, путем окислительного алкиламинирования соответствующих диазинонов;

2) исследовать эффективность систем алкиламин/AgPy2MnO4, алкиламин /AgMnO4 и алкиламин /КMnO4 в реакции окислительного алкиламинирования перечисленных диазинонов;

3) проанализировать реакционную способность диазинонов с привлечением квантовохимических методов.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые показано, что моноциклические и конденсированные с урацильным или бензольным кольцом диазиноны вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе алкиламин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в положении по отношению к карбонильной группе диазинона. Реакционная способность диазинонов определяется взаимным расположением гетероатомов и карбонильной группы, а также наличием, ориентацией и природой аннелированного ядра. Диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, наиболее активны в реакции окислительного алкиламинирования. Моноциклические диазиноны демонстрируют самую низкую активность, а некоторых случаях разрушаются в системе алкиламин/окислитель. Диазиноны более активны в реакциях окислительного алкиламинирования по сравнению с соответствующими диазинами.

На примере 2-метилциннолин-3(2Н)-она впервые установлено, что реакция окислительного алкиламинирования может сопровождаться частичным или полным N-дезалкилированием входящей алкиламиногруппы. Предложен механизм дезалкилирования, включающий NH-депротонирование 4-алкиламиноциннолонов, окисление соответствующего N-аниона до азометина и последующий гидролиз (или аминолиз).

Предложен новый синтетический подход к алкиламинодиазинонам, заключающийся в окислительном алкиламинировании диазинонов, отличающийся экспериментальной простотой и позволяющий варьировать как гетероциклическое ядро, так и алкиламинный заместитель.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Всероссийской конференции “Современные проблемы органической химии”, посвященной 100-летию академика Н.Н. Ворожцова (Новосибирск, 5-9 июня 2007 г.); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, посвященного 100-летию первого Менделеевского съезда (Москва, 23-28 сентября 2007 г.); Международной конференции “Новые направления в химии гетероциклических соединении” (Кисловодск, 3-8 мая 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в т.ч. 3 статьи в зарубежной печати и тезисы 3 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы (183 ссылки) и приложения. Первая глава – литературный обзор, посвященный синтезу аминопроизводных диазинонов и бензодиазинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований автора. В третьей главе представлены экспериментальные методики. Объем работы – 132 стр., включая 14 табл. и 12 рис.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00485).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературе имеется лишь два сообщения об окислительном алкиламинировании азинонов. Так было показано, что при действии на 3-нитро-1,5-нафтиридин-2(1H)-он или 3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он метиламином в присутствии КМnО4 с умеренным выходом образуются соответствующие 4-метиламинопроизводные [M. Wozniak, P. Suryio, H. van der Plas. ХГС, 1996, 1652-1660; M. Grzegoek, B. Szpakiewicz. J. Heterocycl. Chem., 2006, 43, 425-430]:

По-нашему мнению, активность нитронафтиридонов в этой реакции определяется электроноакцепторным влиянием нитрогруппы. Так, мы установили, что 1-метилхинолин-2(1Н)-он не вступает в реакцию окислительного алкиламинирования, в то время как, не содержащий амидного фрагмента и азагрупп, 1-нитронафталин гладко аминируется первичными аминами в присутствии (КМnО4, AgPy2MnO4) по положениям 2 и 4.

Окислительное алкиламинирование диазинонов

Идея нашей работы возникла из случайного наблюдения. Принимая во внимание, что 6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-5,7(6H,8H)-дион 12a и его 3-хлор-производное 12b легко вступают в реакцию окислительного алкиламинирования, мы предположили, что обработка трифлата 12c бутиламином в присутствии AgPy2MnO4 приведет к образованию аминотрифлата 13с (схема 2). Однако единственным продуктом реакции оказался 4-бутиламинопиридазинон 14 (72%). Теоретически, образование соединения 14 могло быть как результатом гидролиза трифлатной группировки в целевом соединении 13с (путь “a”), так и первоначального гидролиза исходного трифлата 12c и последующего окислительного аминирования его продукта - пиридазинона 15а (путь “b”). На первый взгляд, путь “b” представлялся менее вероят-ным, так как: во-первых, C(3)=O группа соединения 15а должна быть чувствительна к действию нуклеофила и, во-вторых, пиридазинон 15а, будучи NH-кислотой, под действием амина должен превращаться в анион, инертный к дальнейшей нуклео-фильной атаке. Тем не менее, мы доказали экспериментально, что путь “b” возможен.

Схема 2

1. Окислительное алкиламинирование диазинонов,

конденсированных с урацильным кольцом

Мы нашли, что 6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-3,5,7(2H,6H,8H)-трион 15а при действии избытка первичного алкиламина и окислителя (KMnO4 или AgPy2MnO4) образует 4-алкиламинопроизводные 16a-f с умеренным или хорошим выходом (схема 3, табл. 1).

Схема 3

Как видно из таблицы 1, AgPy2MnO4 обеспечивает более высокие выходы аминоазинонов и бльшую скорость реакции по сравнению с KMnO4. Реакция 15a с бензиламином особенно показательна: при использовании KMnO4 наблюдается лишь окисление самого амина, в то время как применение AgPy2MnO4 позволяет получить 4-бензиламинопиридазинон 16g с выходом 46%.

Таблица 1. Окислительное алкиламинирование

6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-3,5,7(2H,6H,8H)-триона 15а

Алкиламин Продукт AgPy2MnO4 (1.2 экв., 20 оС, 2-2.5 ч) KMnO4 (2 экв., 20 оС, 15-16 ч)
Выход, % Выход, %
EtNH2 16a 68a 54a
PrNH2 16b 64 52
i-PrNH2 16c 57 47
BuNH2 16d 68 64
t-BuNH2 16e 67 56
cyclo-C6H11NH2 16f 42 23
PhCH2NH2 16g 46 следы

a Реакция выполнена при -3… 0 oC.

Реакция 15a со вторичными алкиламинами и AgPy2MnO4 протекает иначе, давая в качестве единственных продуктов 3-алкиламинопиридазины 17a,b с выходом 13-15% (схема 3). По-видимому, в данном случае процесс развивается как нуклеофильное присоединение к карбонильной группе с последующим отщеплением молекулы воды, т.е. окислитель не участвует в превращении.

Схема 3

Далее мы установили, что изомерный соединению 15а 1,3-диметилптеридин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (лумазинон) 18a также вступает в реакцию окислительного алкиламинирования (схема 4, табл. 2). В отличие от 15a, взаимодействие 18a с первичными и вторичными аминами протекает в одном направлении, приводя к образованию 7-алкиламинопроизводных 19a-i. Нам не удалось выделить продукты алкиламинирования 19a пропиламином и трет-бутиламином в присутствии AgPy2MnO4, хотя исходное вещество реагировало полностью. Одной из возможных причин этого могло быть образование нерастворимых серебряных солей аминоазинонов 19b и 19e.

Схема 4

Таблица 2. Окислительное алкиламинирование

1,3-диметилптеридин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона 18a

Алкиламин Продукт AgPy2MnO4 (1.2 экв., 20 оС, 3.5-4 ч) KMnO4 (2 экв., 20 оС, 15-16 ч)
Выход, % Выход, %
EtNH2 19a 59a 42a
PrNH2 19b b 54
i-PrNH2 19c 71 50
BuNH2 19d 68 52
t-BuNH2 19e b 45
cyclo-C6H11NH2 19f 43 23
Пиперидин 19g 51 40
Морфолин 19h 57 41
Et2NH 19i 28 следы






Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.