авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |

Синтез и гетероциклизации алкинилпроизводных 1,3-диметиллумазина

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Данг Ван Ши

СИНТЕЗ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

АЛКИНИЛПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ДИМЕТИЛЛУМАЗИНА

02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону

2007

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета

Южного федерального университета

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Гулевская Анна Васильевна
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Аксенов Александр Викторович кандидат химических наук Бичеров Александр Викторович
Ведущая организация: Южно-Российский государственный технический университет (НПИ)

Защита состоится “ 11 ” мая 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006 г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан “ ” апреля 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Г. А. Душенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы все большее применение в синтезе конденсированных гетероциклов находят производные ацетилена. В общем случае к замыканию гетерокольца ведет присоединение нуклеофильной группировки к тройной углерод-углеродной связи в соответствии со схемой 1, при этом возможно образование как продуктов endo-dig-циклизации, так и гетероциклов с экзоциклической C=C связью:

Схема 1

Нам казалось, что этот метод может быть с успехом применен в ряду 6- и 7-алкинилпроизводных 1,3-диметилптеридин-2,4(1Н,3Н)-диона (1,3-диметиллумазина, 1). Выбор объекта исследования был продиктован двумя обстоятельствами: во-первых, лумазин является метаболитом фолиевой кислоты, во-вторых, гетероаннелирование на его основе позволило бы получить конденсированные соединения, близкие по структуре к таким природным птеридинам, как кофактор молибдоэнзимов молибдоптерин 2 и его метаболит уротион 3.

Еще одной отправной точкой диссертации послужила циклизация Бергмана - термическое или фотохимическое замыкание цис-3-гексен-1,5-диинов в 1,4-арины, которые в присутствии доноров атомов водорода или других свободных радикалов превращаются в соответствующие арены (схема 2).

Схема 2


Это превращение лежит в основе механизма биологического действия так называемых ендииновых антибиотиков, содержащих в своей структуре цис-3-гексен-1,5-дииновый фрагмент. На биологическом уровне роль донора атомов водорода выполняет молекула ДНК, что приводит к ее деструкции. Это определяет противовирусную и противораковую активность данных антибиотиков. Осуществление циклизации Бергмана в ряду 6,7-диалкиниллумазинов позволило бы получить производные биологически значимой молекулы - аллоксазина, что представлялось весьма интересным.

Цель настоящей диссертации состояла в синтезе и исследовании реакций гетеро- и карбоциклизации 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов 4-6.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан эффективный метод получения ранее неизвестных 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов, основанный на реакции Соногаширы.

Алкиниллумазины впервые использованы в качестве исходных веществ в синтезе пирроло[3,2-g]-, пирроло[2,3-g]-, тиено[3,2-g]-, фуро[2,3-g]-, пиридо[3,4-g]-, пирано[2,3-g]-, пирано[3,4-g]-, 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[4,3-g]- и 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]-пиридо[3,4-g]птеридинов, структурно аналогичных некоторым природным птеридинам. Пиридо[3,4-g]-, пирано[2,3-g]-, пирано[3,4-g]-, 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[4,3-g]- и 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[3,4-g]птеридины являются новыми гетероциклическими системами.

Найден новый метод синтеза [c]-конденсированных пиридинов и пиранов, заключающийся в катализируемой основанием циклизации о-(-аминовинил)- и о-(-гидроксивинил)гетарилацетиленов соответственно.

Обнаружена неизвестная ранее тандемная циклизация 6,7-диалкиниллумазинов в 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]пиридо[4,3-g]птеридины и изомерные им 1H-1,2,3-триазоло[1,5;1,2]-пиридо[3,4-g]птеридины, протекающая под действием азида натрия и включающая 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона к СС связи и внутримолекулярную анионную циклизацию с участием второй СС связи.

Большинство разработанных методов имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать новые конденсированные птеридины, биоскрининг которых может дать практически полезные результаты.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы докладывались на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002) и 9 Международном симпозиуме по химии и фармакологии пиридазинов (Антверпен, Бельгия, 2004) [9th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Antwerpen – Belgium, 30th June -3rd July 2004]. По материалам работы опубликовано 3 статьи и тезисы 2 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 109 страниц состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка литературы (130 наименований) и содержит 11 таблиц, 10 рисунков и 10 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез гетероконденсированных птеридинов (литературный обзор)

В литературном обзоре, содержащем 101 ссылку, представлены сведения о природных птеридинах, конденсированных с гетерокольцом, и обобщены данные по синтезу гетероконденсированных птеридинов в соответствии с типом синтезируемой гетеросистемы.

2. Синтез алкинилпроизводных 1,3-диметиллумазина и гетероциклизации на их основе

2.1. Синтез 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов

Алкиниллумазины 4-6 были синтезированы из 1,3-диметил-6-хлорлумазина 7 и 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазина 8 по реакции Соногаширы.

Взаимодействие хлорида 7 с терминальными алкинами 9а,b,d в ДМФА в атмосфере аргона в присутствии комплексов палладия и каталитических количеств CuI и К2СО3 дает 6-алкинилпроизводные 4a,b,d (56-79%). Сочетание 7 с летучим триметилсилилацетиленом 9c проводили в запаянной ампуле в отсутствии растворителя, используя систему Pd2dba3 / PPh3 в качестве катализатора (dba – дибензилиденацетон) и Et3N как основание.

Гетарилацетилены 4 - практически бесцветные вещества с max 353-369 нм. В их ИК спектрах присутствует малоинтенсивная полоса поглощения СС при 2167-2207 см-1. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются синглеты двух N-метильных групп при 3.5 и 3.7 м.д., а также сигналы алкинильного фрагмента и протона Н(7) при 8.6-8.7 м.д. В масс-спектрах соединений 4 зарегистрированы пики молекулярных ионов интенсивностью 30–100%.

Различная подвижность атомов хлора в 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазине 8 позволяет проводить как их моно-, так и дизамещение. Взаимодействие соединения 8 с эквимолярным количеством 1-алкина в условиях реакции Соногаширы при 20-30 оС приводит к образованию 7-алкинилпроизводных 5a-f (20-64%). Реакция дихлорлумазина 8 с двукратным избытком фенил- или триметилсилилацетилена при более высокой температуре (90-100 оС) дает 6,7-диалкиниллумазины 6a,b (23-33%). Сочетанием 7-фенилэтиниллумазина 5a c (1-пиперидиноциклогексил-1)ацетиленом и 1-октином при 90-100 оС получены соединения 6с,d (37-54%).

Строение соединений 5 и 6 подтверждено спектральными данными и элементным анализом. В ИК спектрах моноацетиленов 5 присутствует полоса СС средней интенсивности при 2207-2223 см-1. В ИК спектрах диалкиниллумазинов 6 наблюдаются два различных сигнала тройных связей умеренной интенсивности, в случае триметилсилильного производного 6b подобные сигналы отсутствуют. Выполнен рентгеноструктурный анализ диацетилена (рис. 1).

1

Рис. 1. Молекулярная структура 1,3-диметил-6,7-ди(фенил-этинил)лумазина

Предлагаемый нами синтез 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов 6, несмотря на умеренные выходы, имеет некоторые преимущества перед недавно описанным способом, основанным на циклизации 5,6-диаминоурацила с диэтинил-1,2-дикетонами [N. Choy, K. C. Russell, Heterocycles, 1999, 51, 13-16], поскольку позволяет последовательно вводить в молекулу 8 различные алкинильные группы.

2.2. Гетероциклизации 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов

Известно, что 1,3-диметиллумазин 1 легко аминируется аммиаком и алкиламинами в присутствии окислителя, образуя соответствующие 7-аминопроизводные [А. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский, Л. В. Ломаченкова, ХГС, 1990, 1575-1576]. Мы предположили, что окислительное аминирование 6-алкиниллумазинов 4 позволит получить 7-амино-6-алкиниллумазины 11, циклизация которых в присутствии основания или другого катализатора приведет к конденсированным пирролам. Однако единственным продуктом реакции 6-алкиниллумазинов 4a,b с первичными алкиламинами и AgPy2MnO4 оказались 1-R1-2-R-6,8-диметилпирроло[3,2-g]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионы 10a-f (32-75%). При обработке триметилсилилацетилена 4c пропиламином вместо ожидаемого пиррола был выделен продукт его десилилирования 10g (74%). Соединения 4a,b не реагируют с KNH2 в жидком аммиаке в присутствии KMnO4 при -60-55 oC. Триметилсилилпроизводное в этих условиях, по-видимому, подвергается десилилированию и полимеризации.

Легкость обнаруженной гетероциклизации ацетиленов 4 зависит от объема исполь-зуемого амина и заместителя R. Реакция 4a,b с трет-бутиламином более продолжительна и протекает с низким выходом. При действии трет-бутиламина на соединение образуется смесь пиррола 10h и о-аминоацетилена 11h в соотношении 1: 0.85 (по данным ЯМР).

Логично предположить, что превращение 410 является результатом гетероциклизации промежуточных о-аминогетарилацетиленов 11. В пользу этого свидетельствует тот факт, что сочетание 7-метиламино-6-хлорлумазина 12 с фенилацетиленом в вышеописанных условиях дает исключительно пиррол 10i (81%).

Однако нельзя отрицать и иной механизм, включающий первоначальное присоединение амина по тройной связи с образованием соответствующего енамина и последующее замыкание пиррольного кольца. Так, при обработке ацетилена 4a пиперидином в присутствии окислителя вместо ожидаемого аминопроизводного 13 был выделен продукт раскрытия урацильного кольца – карбоксамид 14 (7.5%) и кетон 15 (10%). Образование последнего можно представить только как результат гидролиза енамина 16. Относительно соединения 14, следует заметить, что разрушение урацильного кольца под действием нуклеофилов – одна из самых распространенных реакций урацилсодержащих соединений.





Пирролоптеридины 10 - вещества бледно-желтого цвета с max 343-381 нм. В их ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения С=О 1650-1710 см-1. В спектрах 1Н ЯМР сигнал протона Н(3) пиррольного ядра в области 6.54-6.82 м.д. характерен для конденсированных пирролов. Протоны групп -СН2 и -СН заместителя при N(1) в соединениях 10 дезэкрани-рованы азагруппой N(9) и проявляются в слабом поле при 4.18-4.67 м.д. В масс-спектрах пирролов 10 зарегистрированы пики молекулярных ионов, которые в случае 10a-c,g являются самыми интенсивными.

Структурной основой уротиона 3 является тиено[3,2-g]птеридин. Мы попытались аннелировать тиофеновое кольцо к полученным 6-алкиниллумазинам 4 недавно описанным методом, который включает присоединение брома к тройной связи гетарилацетилена и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода под действием тритио-карбоната натрия [M. Armengol, J. A. Joule, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 154-158].

Было найдено, что 6-алкиниллумазины 4a-c легко присоединяют бром в растворе хлороформа, образуя дибромвинилпроизводные 17a-c (70-88%). При этом в большинстве случаев образуется только один стереоизомер, очевидно, E-форма. Реакция с бромом дает смесь E- и Z-дибромидов 17с в соотношении 2.7:1. Полученную смесь не разделяли, поскольку оба изомера могут использоваться в реакции с Na2CS3.

Взаимодействие соединений 17a,b c тритиокарбонатом натрия в водно-метанольном растворе приводит к образованию 2-R-6,8-диметилтиено[3,2-g]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов 18a,b (58-61%). Реакция 17с с Na2CS3 дает сложную смесь продуктов, что, по-видимому, связано с быстрым десилилированием исходного вещества и дальнейшей полимеризацией.

Тиеноптеридины 18 – желтые вещества с max 374-392 нм. Полосы поглощения C=O групп в их ИК спектрах наблюдаются при 1657-1717 см-1. В 1H ЯМР спектрах присутствуют сигналы протонов двух N-CH3 групп ( 3.5 и 3.8 м.д.), заместителя R, а также характерный для конденсированных тиофенов сигнал протона Н(3) в области 7.26-7-79 м.д. В масс-спектрах соединений 18 обнаруживаются два пика молекулярных ионов, отвечающих изотопам 32S и 34S, с относительной интенсивностью 100:4. Типичные для фрагментации тиофенов ионы [M-S]+ и [M-SH]+ имеют интенсивность < 5 %.

2.3. Гетероциклизации 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов

Мы предположили, что замещение атома хлора аминогруппой в 7-алкинил-6-хлор-1,3-диметиллумазинах 5 и последующая гетероциклизация о-аминогетарилацетиленов 19 приведут к пирроло[2,3-g]птеридин-6,8(5Н,7Н)-дионам 20, изомерным полученным соедине-ниям 10. Взаимодействие 6,7-диалкиниллумазинов 6 с аминами, в свою очередь, позволит получить [с]-конденсированные пирролы 21.

Однако мы установили, что как при 20 оС, так и при кипячении 7-фенилэтинил-6-хлорлумазина 5a в пропиламине вместо ожидаемого аминопроизводного 19 (R = Ph, R1 = Pr) c выходом 93% образуется енамин 22.

 Спектр 1H ЯМР соединения 22 (рис. 1) помимо-14

Спектр 1H ЯМР соединения 22 (рис. 1) помимо сигналов протонов N-CH3 групп, пропильного и фенильного заместителей содержит однопротонный синглет винильного протона при 5.73 м.д. и сигнал протона NH-группы в виде слаборазрешенного триплета при 10.13 м.д. Величина химсдвига последнего свидетельствует о наличии в молекуле 22 внутримолекулярной водородной связи между атомом азота N(8) лумазинового ядра и NH-протоном алкиламиногруппы. Образованию енамина 22, очевидно, способствует то обстоятельство, что алкинильная группа в соединении сопряжена с карбонилом С(4)=О и, таким образом, активирована к нуклеофильной атаке, в то время как атом хлора пассивирован за счет донорного влияния гетероатома пиррольного типа N(1).

Рис. 1. Спектр 1Н ЯМР 1,3-диметил-7-(2-пропиламино-2-фенилвинил)-6-хлорлумазина 22

(CDCl3, 250 МГц)

6,7-Диалкиниллумазины 6а,с взаимодействуют с алкиламинами аналогично, образуя уже при -1025 оС енамины 23a-e.

В ИК спектрах енаминов 23 полосы поглощения СС связи чрезвычайно слабы или вовсе отсутствуют. Однако сравнение спектров 13С ЯМР диацетилена и продукта присоединения 23с не оставляет сомнений в правильности предложенной структуры 23. Так, в спектре 6,7-ди(фенилэтинил)лумазина (рис. 2) присутствует четыре сигнала sp-гибридных углеродов двух СС связей: два синглета при 85.4 и 86.3 м.д. и два триплета при 96.0 м.д. (3JC,H = 5.8 Гц) и 99.9 м.д. (3JC,H = 4.9 Гц), отнесенных к атомам углерода, непосред-ственно связанным с фенильным кольцом и взаимодействующим с его орто-протонами. В спектре енамина 23с (рис. 3) наблюдается синглет при 86.0 Гц и триплет при 94.5 м.д. (3JC,H = 5.3 Гц) от ацетиленовых углеродов 6-алкинильной группы, а также дублет метинового углерода при 93.2 м.д. (1JC,H = 163.7 Гц) и дублет при 132.4 м.д. (2JC,H = 3.6 Гц) от другого углерода винильной группы. Весьма характерен для понимания структуры 20с сигнал мостикового углерода С(4а), проявляющийся при 156.89 м.д. как дублет с константой 3JC,H = 3 Гц, что свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи и взаимо-действии ядра С(4а) и NH-протона алкиламиногруппы.

 Фрагмент спектра 13С ЯМР-27

Рис. 2. Фрагмент спектра 13С ЯМР 1,3-диметил-6,7-ди(фенилэтинил)лумазина

(CDCl3, 75 МГц)

Рис. 3. Фрагмент спектра 13С ЯМР 7-(2-бутиламино-2-фенилвинил)-1,3-диметил-6-фенилэтиниллумазина 23с (CDCl3, 75 МГц)



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.