авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3н)-оновым фрагментами (

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

КУАНЧАЛИЕВА АЛТЫНАЙ КАЛЬМЖАНОВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ НОВЫХ ГЕТАРИЛКАРБАМАТОВ С ИНДОЛЬНЫМ,

1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-2(3Н)-ОНОВЫМ ФРАГМЕНТАМИ

(02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Астрахань – 2011

Работа выполнена в Астраханском государственном университете

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Аксенов Александр Викторович

доктор химических наук, доцент

Голиков Алексей Геннадьевич

Ведущая организация: Воронежский государственный университет

Защита диссертационной работы состоится «____»_________2011 г. в ___00 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, корпус 2, ауд.201.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «___»_________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент Шинкарь Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Производные индола и 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она обладают широким спектром биологической активности. Индольный фрагмент входит в состав ряда природных соединений, среди которых следует упомянуть триптофан, гетероауксин, различные триптамины, многочисленные индольные алкалоиды и индолсодержащие антибиотики. Хорошо известны лекарственные препараты на основе индола (индометацин, пиндолол, арбидол). Функционально замещенные 1,3-бензотиазол-2(3Н)-оны в настоящее время интенсивно исследуются фармакологами. Среди них выявлены соединения, проявляющие антимикробную, анальгетическую, антиоксидантную, антиконвульсивную активность. В этой связи синтез новых полифункциональных производных этих азотсодержащих гетероциклических соединений представляет актуальную задачу. Значительные синтетические возможности для получения новых производных индола и 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она предоставляют полифункциональные производные арил- и гетарилкарбаматов.

Большая доля работ в этой области посвящена синтезу индолов на основе о-алкинильных производных N-арилкарбаматов, получаемых по реакции кросс-сочетания соответствующих галогенпроизводных карбаматов с ацетиленами при катализе соединениями палладия.

В меньшей степени разработаны пути и методы формирования индольного цикла на основе аддуктов присоединения -дикарбонильных соединений, енаминов к N,N-диалкоксикарбонилпроизводным 1,4-бензохинондиимина, а также на основе алкил-N-(n-аминофенил)карбаматов и метил-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов. Незатронутыми оставались вопросы реакционной способности индолов с карбаматной группой при атоме С5, а также возможность синтеза производных 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она на основе функционально замещенных N-арилкарбаматов.



Цель настоящего исследования заключалась в синтезе новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов, в изучении закономерностей реакций их циклизации в 1,2,3-замещенные и 1,3-незамещенные производные индола с карбаматной функцией при атоме С5, производные пиррола, пиразола и 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она, в модификации полученных соединений, а также в изучении противогрибковой и антимикробной активности некоторых новых соединений.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

- Впервые изучено поведение N,N-диметоксикарбонил-n-бензохинондиимина в реакции Неницеску с первичными, вторичными и третичными енаминами и выявлены закономерности этих превращений.

- Разработан метод синтеза 1,3-незамещенных производных индола на основе тозилатных солей арилдиазония с карбаматной функцией при использовании последовательности реакций Яппа-Клингемана – Фишера.

- Впервые выявлены закономерности реакций конденсации орто-, пара- и мета-замещенных метил-N-(ацетилфенил)карбаматов с изатином, приводящие к получению либо халконов с карбаматной функцией, либо 2-оксоиндол-спиро-[3.2]-[1-метоксикарбонил-4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)хинолина].

- Найдено, что халконы с карбаматной функцией реагируют с -кетоэфирами в присутствии ацетата аммония и 20 мол.% ионных жидкостей в абсолютном этаноле либо с этил-3-аминокротонатом при кипячении в толуоле с образованием 3-пиррол-3-илоксиндолов.

- Впервые разработан метод получения 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она с карбаматной функцией по реакции N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондииминов с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде с последующей гетероциклизацией соответствующих ароматических аддуктов 1,4-присоединения при кипячении в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза веществ представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают широким спектром биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что карбаматные производные халконов проявляют высокую антимикробную и противогрибковую активность.

Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций синтеза индолов с карбаматной функцией при атоме С5 и их модификации;

- метод синтез ранее неизвестных 6-метоксикарбониламинопроизводных 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она;

- новые производные 3-пиррол-3-илоксиндолов, пиразолов с карбаматной функцией;

- новые азагетероциклы, обладающие противогрибковой и антимикробной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.), VIII Всерос. науч. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008 г.), VII, VIII конф. с междунар. участием «Химия и медицина» (Уфа, 2009, 2010 гг.), II, III международ. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2008, 2009 гг.), IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии» (Астрахань, 2010 г.), на Всерос. науч. молодежн. школе-конф. «Химия под знаком Сигма. Исследования, инновации, технологии» (Омск, 2010 г.), II междунар. конф. Российского хим. общества им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010 г.).

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК, 1 статья в сборнике научных трудов и 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (135 источников). Работа изложена на 148 страницах текста, содержит 33 рисунка, 4 таблицы, 81 схему.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез новых индолов с карбаматной функцией их модификация

Индолы обладают разнообразной биологической активностью. Ранее на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета были изучены реакции циклизации в индолы аддуктов присоединения по Михаэлю некоторых -дикарбонильных соединений к N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимину. В развитие этих исследований нами были изучены реакции этого хиноидного соединения с 1-пиридин-3-ил-бутан-1,3-дионом, 1,3-индандионом, дибензоилметаном, а также этил-3-аминокротонатом, 3-(диметиламино)-1-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-2-пропен-1-оном, 1-(1-циклогексен-1-ил)пирролидином в присутствии эфирата трехфтористого бора.

    1. Синтез индолов гетероциклизацией аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю -дикарбонильных соединений к N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимину

С целью получения карбаматных производных индола, содержащих в своей структуре новые фрагменты, в частности пиридиновый фрагмент, нами изучены реакции 1,4-присоединения по Михаэлю к N,N-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимину (1) 1-пиридин-3-ил-бутан-1,3-диона (), 1,3-индандиона () и дибензоилметана (). Процесс осуществляли взаимодействием эквимолярных количеств реагентов в диоксане при комнатной температуре 8 ч в присутствии катализатора метоксида натрия. Установлено, что продуктами реакций, как и ожидалось, являются соответствующие аддукты 1,4-присоединения по Михаэлю ароматической структуры (3а-в) с выходом 64-84%.

R=Me, R= 3-пиридил-CO (а); R=R=C6H4CO (б); R=Ph, R=PhCO (в).

Структура и состав соединений (3а-в) подтверждены методом ИК спектроскопии и элементным анализом.

Кипячением соединений (3а,б) в 22 %-ной соляной кислоте в течение 2-2.5 ч были получены продукты индольной циклизации (4а,б), причем индол () был выделен при последующей нейтрализацией кислоты 25 %-ным водным аммиаком.

Аддукт () подвергается гетероциклизации при обработке охлажденной концентрированной серной кислотой.

Структура индолов (4а-в) подтверждена ИК, ЯМР 1Н спектрами. Так, в спектре ЯМР 1Н метил-2-метил-5-[(метоксикарбонил)амино]-3-(пиридин-3-илкарбонил)-1Н-индола () присутствуют синглетные сигналы десяти протонов метильной группы при атоме С2, групп NHCO2Me, NCO2Me, Н4 соответственно при 2.64, 3.73, 3.96, 8.48 м.д, а также мультплетный сигнал четырех ароматических протонов в области 8.08-8.19 м.д., дублетный сигнал протона Н4 при 8.58 м.д. (J 5.2 Гц), синглетный сигнал протона Н2 при 8.85 м.д., уширенный синглетный сигнал протона группы NH при 8.65 м.д.

1.2. Синтез индолов с карбаматной функцией по реакции Неницеску

Реакция Неницеску является важнейшим методом синтеза 5-гидроксизамещенных индолов и бензофуранов. Возможность введения N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина (1) в реакцию с некоторыми третичными енаминокетонами показана ранее1)*. В развитие этих исследований изучено взаимодействие этил-3-аминокротоната (), этил-3-(фениламино)кротоната (), 1-(1-пирролидино)циклогексена () и 3-(диметиламино)-1-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-2-пропен-1-она ()2)* в CH2Cl2 с хинондиимидом (1), а соединения () дополнительно с N,N-дибензолсульфонил-1,4-бензохинондиимином (6) в АcOH в присутствии BF3 Et2O при комнатной температуре. Использование ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя при проведении реакции с п-хинондиимидом (1) в отличие от N,N-дибензолсульфонил-1,4-бензохинондиимина (6) не представляется возможным из-за протекающей реакции 1,4-присоединения уксусной кислоты по системе сопряженных связей N=CC=C c образованием соответствующего О-ацильного продукта ароматической структуры.

Установлено, что п-хинондиимид (1) реагирует при комнатной температуре в присутствии эфирата трехфтористого бора с этил-3-аминокротонатом () в отличие от вторичного () и третичных (5в,г) енаминов с образованием 2-амино-1-метил-3-этил-5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-1,3-индолиндикарбоксилата (7), который при кипячении в 22 %-ной HCl в течение 1 ч превращается в индол (8).





Реакция Неницеску п-хинондимида (1) с енаминами (5б-г) в аналогичных условиях, а также п-хинондиимида (6) с енамином (5г) в ледяной АсОН непосредственно приводит к получению соответствующих производных индола (7-9) с хорошими выходами (77-86%). Структура соединений (8-11) подтверждена ИК, ЯМР 1Н, масс-спектрами.

________________________________________________

1)* Борисов А.М., Каманина Н.А., Великородов А.В. // Журн. орг. хим. 2007. Т.43. Вып.3. С.415-417.

2)* Автор благодарен д.х.н., проф. Шереметеву А.Б. (ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН) за предоставленный для исследования енамин ().

R=CO2Me (1, 8-10), R=SO2Ph (6, 11)

1.3. Некоторые модификации индолов с карбаматной функцией

Одним из наиболее продуктивных и интенсивно развиваемых направлений в химии гетероциклических соединений является химическая модификация природных и синтетических биологически активных веществ. Азотсодержащие гетероциклические соединения являются традиционными объектами, проявляющими различные виды биологической активности.

Ранее мы сообщали о синтезе производных индола с карбаматной функцией при атоме С5. Существенным недостатком полученных соединений, снижающим их фармакологическую ценность, является низкая растворимость. Поэтому представлялось важным осуществление их модификации с целью улучшения растворимости и введения новых фармакофорных групп.

Наличие карбонильной группы при атоме С3 в индолах, полученных по реакции Михаэля N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина с -дикетонами, обуславливает возможность ее трансформации в оксимную и спиртовую группы.

Оксимная группа в индольных оксимах обеспечивает их антиаритмическую, гипотензивную, антидепрессантную, психотропную, противовоспалительную и противовирусную активности. Кроме того, оксимная группа может быть восстановлена до аминогруппы.

Гидроксильная группа является структурным элементом большого числа природных и синтетических биологически активных веществ.

Нитрозамещенные карбаматные производные индола могут найти самостоятельное применение или служить полупродуктами в синтезе других полифункциональных соединений.

Сказанное определяет перспективность выбранных направлений модификации карбаматных производных индола.

Оксимирование карбонильной группы индолов (12,13) проводилось при действии гидроксиламина гидрохлорида в системах NaOH – EtOH, AcONa – диоксан, Py – EtOH и в присутствии пиридина. При этом наилучшие результаты получены в среде пиридина при нагревании при 50 °С в течение 1.5 ч.

R=R=Me (12,14); R, R=CH2CMe2CH2 (13,15).

ИК спектры оксимов (14,15) мало пригодны для решения вопроса об их строении, так как в них полосы валентных колебаний связи C=N лежат в области 1640-1630 см-1, та же полоса для несопряженных оксимов находится около 1640 см-1.

В спектре ЯМР 1Н оксима (14) наблюдается двойной набор сигналов протонов метильной группы в положении 2 (син 2.58, анти 2.24 м.д.), метильной группы оксимного остатка (син 2.25, анти 2.16 м.д.) и гидроксильной группы (син 10.32, анти 9.69 м.д.), что свидетельствует о наличии двух форм, обусловленных либо s-цис-транс-, либо син-анти-изомерией. Сигнал Н4 остается в более слабом поле ( 8.31 м.д.), чем у самого индола ( 8.25 м.д.), что позволяет предположить сохранение s-транс-конформации, а наличие двух форм отнести за счет син-анти-изомерии.

В спектре ЯМР 13С оксима (15) c закрепленной s-транс-конформацией также проявляются сигналы двух форм, которые могут существовать только за счет син-анти-изомерии. Здесь отчетливо проявляется -эффект гидроксильной группы, причем разница химических сдвигов для пар сигналов метиленового и четвертичного атомов углерода составляет 14.80 и 3.30 м.д. соответственно. Этот факт также является подтверждением син-анти-изомерии оксима (15).

Преимущественное существование изученных оксимов в син-s-транс-форме можно объяснить стерическими затруднениями, возникающими между группой ОН оксима и протона от Н4 в анти-s-транс-форме.

Нами изучена возможность восстановления карбонильной группы в индолах (12, 13, 16) во вторичную спиртовую группу боргидридом натрия в водно-этанольной среде в присутствии гидроксида натрия. Установлено, что реакция протекает довольно легко при 60-70 °С за 1 ч, сопровождается удалением метоксикарбонильной группы у пиррольного атома азота и образованием соответствующих рацемических спиртов (17-19) с хорошими выходами.

R=R=Me (12, 17); R,R=CH2CMe2CH2 (13, 18); R=Me, R=Ph (16, 19).

Структура соединений (17-19) подтверждена ИК и ЯМР 1Н спектрами.

В спектрах ЯМР 1Н спиртов (17-19) исчезают характерные для исходных индолов синглетные сигналы метоксикарбонильной группы при пиррольном атоме азота в области 4.07 – 4.02 м.д., но остаются синглетные сигналы метоксикарбониламиногруппы при атоме С5 при 3.72 – 3.65 м.д., а также появляются сигналы гидроксильной группы при 5.90 – 3.55 м.д.

С целью получения нитропроизводных индолов, выявления регионаправленности реакции изучено нитрование индолов (12, 16) по методу Менке при использовании нитрата меди (II) в смеси АсОН – Ас2О. Нитрование осуществляли посредством выдержки реакционной массы при 70 °С в течение 1 ч.

На основании ТСХ анализа и спектров ЯМР 1Н установлено, что нитрование протекает региоспецифично с образованием 4-нитропроизводных индола (20, 21).

В спектрах ЯМР 1Н в случае образования 6-нитропроизводных следовало бы ожидать наличия двух синглетных сигналов двух ароматических протонов. Но в спектрах при 7.45 – 7.55 и 8.25 – 8.38 м.д. присутствуют дублетные сигналы, что свидетельствует в пользу образования 4-нитропроизводных индола (20,21).

При кипячении индола (8) с 99 %-ным гидразингидратом в абсолютном этаноле в течение 5 ч был получен соответствующий гидразид (22) с выходом 95%, структура и состав которого подтверждены методом ИК спектроскопии и элементным анализом.

1.4. Синтез индолов последовательностью реакций Яппа-Клингемана и Фишера

Алкил-N-(п-аминофенил)карбаматы представляют большой интерес в качестве важных полупродуктов в синтезе различных гетероциклических систем. На примере бензил(циклогексил)-N-(п-аминофенил)карбаматов продемонстрировано получение карбаматного производного индола реакций Яппа-Клингемана - Фишера. Первоначально из аминозамещенных карбаматов были получены тозилатные соли диазония (23,24). Реакцию диазотирования осуществляли, добавляя к раствору п-TsOH в ледяной уксусной кислоте полимерный диазотирующий агент Р+NO2-, полученный насыщением анионита АВ-17-8 нитрит-ионами3)*, и алкил-N-(п-аминофенил)карбамат.



Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.