Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3н)-оновым фрагментами (

На правах рукописи

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ НОВЫХ ГЕТАРИЛКАРБАМАТОВ С ИНДОЛЬНЫМ,

1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-2(3Н)-ОНОВЫМ ФРАГМЕНТАМИ

(02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Работа выполнена в Астраханском государственном университете

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Аксенов Александр Викторович

доктор химических наук, доцент

Голиков Алексей Геннадьевич

Ведущая организация: Воронежский государственный университет

Защита диссертационной работы состоится «____»_________2011 г. в ___00 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, корпус 2, ауд.201.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «___»_________2011 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Производные индола и 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она обладают широким спектром биологической активности. Индольный фрагмент входит в состав ряда природных соединений, среди которых следует упомянуть триптофан, гетероауксин, различные триптамины, многочисленные индольные алкалоиды и индолсодержащие антибиотики. Хорошо известны лекарственные препараты на основе индола (индометацин, пиндолол, арбидол). Функционально замещенные 1,3-бензотиазол-2(3Н)-оны в настоящее время интенсивно исследуются фармакологами. Среди них выявлены соединения, проявляющие антимикробную, анальгетическую, антиоксидантную, антиконвульсивную активность. В этой связи синтез новых полифункциональных производных этих азотсодержащих гетероциклических соединений представляет актуальную задачу. Значительные синтетические возможности для получения новых производных индола и 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она предоставляют полифункциональные производные арил- и гетарилкарбаматов.

Большая доля работ в этой области посвящена синтезу индолов на основе о-алкинильных производных N-арилкарбаматов, получаемых по реакции кросс-сочетания соответствующих галогенпроизводных карбаматов с ацетиленами при катализе соединениями палладия.

В меньшей степени разработаны пути и методы формирования индольного цикла на основе аддуктов присоединения -дикарбонильных соединений, енаминов к N,N-диалкоксикарбонилпроизводным 1,4-бензохинондиимина, а также на основе алкил-N-(n-аминофенил)карбаматов и метил-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов. Незатронутыми оставались вопросы реакционной способности индолов с карбаматной группой при атоме С5, а также возможность синтеза производных 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она на основе функционально замещенных N-арилкарбаматов.

Цель настоящего исследования заключалась в синтезе новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов, в изучении закономерностей реакций их циклизации в 1,2,3-замещенные и 1,3-незамещенные производные индола с карбаматной функцией при атоме С5, производные пиррола, пиразола и 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она, в модификации полученных соединений, а также в изучении противогрибковой и антимикробной активности некоторых новых соединений.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

- Впервые изучено поведение N,N-диметоксикарбонил-n-бензохинондиимина в реакции Неницеску с первичными, вторичными и третичными енаминами и выявлены закономерности этих превращений.

- Разработан метод синтеза 1,3-незамещенных производных индола на основе тозилатных солей арилдиазония с карбаматной функцией при использовании последовательности реакций Яппа-Клингемана – Фишера.

- Впервые выявлены закономерности реакций конденсации орто-, пара- и мета-замещенных метил-N-(ацетилфенил)карбаматов с изатином, приводящие к получению либо халконов с карбаматной функцией, либо 2-оксоиндол-спиро-[3.2]-[1-метоксикарбонил-4-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)хинолина].

- Найдено, что халконы с карбаматной функцией реагируют с -кетоэфирами в присутствии ацетата аммония и 20 мол.% ионных жидкостей в абсолютном этаноле либо с этил-3-аминокротонатом при кипячении в толуоле с образованием 3-пиррол-3-илоксиндолов.

- Впервые разработан метод получения 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она с карбаматной функцией по реакции N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондииминов с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде с последующей гетероциклизацией соответствующих ароматических аддуктов 1,4-присоединения при кипячении в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза веществ представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают широким спектром биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что карбаматные производные халконов проявляют высокую антимикробную и противогрибковую активность.

Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций синтеза индолов с карбаматной функцией при атоме С5 и их модификации;

- метод синтез ранее неизвестных 6-метоксикарбониламинопроизводных 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она;

- новые производные 3-пиррол-3-илоксиндолов, пиразолов с карбаматной функцией;

- новые азагетероциклы, обладающие противогрибковой и антимикробной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.), VIII Всерос. науч. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008 г.), VII, VIII конф. с междунар. участием «Химия и медицина» (Уфа, 2009, 2010 гг.), II, III международ. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2008, 2009 гг.), IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии» (Астрахань, 2010 г.), на Всерос. науч. молодежн. школе-конф. «Химия под знаком Сигма. Исследования, инновации, технологии» (Омск, 2010 г.), II междунар. конф. Российского хим. общества им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010 г.).

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК, 1 статья в сборнике научных трудов и 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (135 источников). Работа изложена на 148 страницах текста, содержит 33 рисунка, 4 таблицы, 81 схему.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез новых индолов с карбаматной функцией их модификация

Индолы обладают разнообразной биологической активностью. Ранее на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета были изучены реакции циклизации в индолы аддуктов присоединения по Михаэлю некоторых -дикарбонильных соединений к N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимину. В развитие этих исследований нами были изучены реакции этого хиноидного соединения с 1-пиридин-3-ил-бутан-1,3-дионом, 1,3-индандионом, дибензоилметаном, а также этил-3-аминокротонатом, 3-(диметиламино)-1-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-2-пропен-1-оном, 1-(1-циклогексен-1-ил)пирролидином в присутствии эфирата трехфтористого бора.

1. Синтез индолов гетероциклизацией аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю -дикарбонильных соединений к N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимину

С целью получения карбаматных производных индола, содержащих в своей структуре новые фрагменты, в частности пиридиновый фрагмент, нами изучены реакции 1,4-присоединения по Михаэлю к N,N-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимину (1) 1-пиридин-3-ил-бутан-1,3-диона (2а), 1,3-индандиона (2б) и дибензоилметана (2в). Процесс осуществляли взаимодействием эквимолярных количеств реагентов в диоксане при комнатной температуре 8 ч в присутствии катализатора метоксида натрия. Установлено, что продуктами реакций, как и ожидалось, являются соответствующие аддукты 1,4-присоединения по Михаэлю ароматической структуры (3а-в) с выходом 64-84%.

R=Me, R= 3-пиридил-CO (а); R=R=C6H4CO (б); R=Ph, R=PhCO (в).

Структура и состав соединений (3а-в) подтверждены методом ИК спектроскопии и элементным анализом.

Кипячением соединений (3а,б) в 22 %-ной соляной кислоте в течение 2-2.5 ч были получены продукты индольной циклизации (4а,б), причем индол (4а) был выделен при последующей нейтрализацией кислоты 25 %-ным водным аммиаком.

Аддукт (3в) подвергается гетероциклизации при обработке охлажденной концентрированной серной кислотой.

Структура индолов (4а-в) подтверждена ИК, ЯМР 1Н спектрами. Так, в спектре ЯМР 1Н метил-2-метил-5-[(метоксикарбонил)амино]-3-(пиридин-3-илкарбонил)-1Н-индола (4а) присутствуют синглетные сигналы десяти протонов метильной группы при атоме С2, групп NHCO2Me, NCO2Me, Н4 соответственно при 2.64, 3.73, 3.96, 8.48 м.д, а также мультплетный сигнал четырех ароматических протонов в области 8.08-8.19 м.д., дублетный сигнал протона Н4 при 8.58 м.д. (J 5.2 Гц), синглетный сигнал протона Н2 при 8.85 м.д., уширенный синглетный сигнал протона группы NH при 8.65 м.д.

1.2. Синтез индолов с карбаматной функцией по реакции Неницеску

Реакция Неницеску является важнейшим методом синтеза 5-гидроксизамещенных индолов и бензофуранов. Возможность введения N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина (1) в реакцию с некоторыми третичными енаминокетонами показана ранее1)*. В развитие этих исследований изучено взаимодействие этил-3-аминокротоната (5а), этил-3-(фениламино)кротоната (5б), 1-(1-пирролидино)циклогексена (5в) и 3-(диметиламино)-1-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-2-пропен-1-она (5г)2)* в CH2Cl2 с хинондиимидом (1), а соединения (5г) дополнительно с N,N-дибензолсульфонил-1,4-бензохинондиимином (6) в АcOH в присутствии BF3 Et2O при комнатной температуре. Использование ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя при проведении реакции с п-хинондиимидом (1) в отличие от N,N-дибензолсульфонил-1,4-бензохинондиимина (6) не представляется возможным из-за протекающей реакции 1,4-присоединения уксусной кислоты по системе сопряженных связей N=CC=C c образованием соответствующего О-ацильного продукта ароматической структуры.

Установлено, что п-хинондиимид (1) реагирует при комнатной температуре в присутствии эфирата трехфтористого бора с этил-3-аминокротонатом (5а) в отличие от вторичного (5б) и третичных (5в,г) енаминов с образованием 2-амино-1-метил-3-этил-5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-1,3-индолиндикарбоксилата (7), который при кипячении в 22 %-ной HCl в течение 1 ч превращается в индол (8).

Реакция Неницеску п-хинондимида (1) с енаминами (5б-г) в аналогичных условиях, а также п-хинондиимида (6) с енамином (5г) в ледяной АсОН непосредственно приводит к получению соответствующих производных индола (7-9) с хорошими выходами (77-86%). Структура соединений (8-11) подтверждена ИК, ЯМР 1Н, масс-спектрами.

________________________________________________

1)* Борисов А.М., Каманина Н.А., Великородов А.В. // Журн. орг. хим. 2007. Т.43. Вып.3. С.415-417.

2)* Автор благодарен д.х.н., проф. Шереметеву А.Б. (ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН) за предоставленный для исследования енамин (5г).

R=CO2Me (1, 8-10), R=SO2Ph (6, 11)

1.3. Некоторые модификации индолов с карбаматной функцией

Одним из наиболее продуктивных и интенсивно развиваемых направлений в химии гетероциклических соединений является химическая модификация природных и синтетических биологически активных веществ. Азотсодержащие гетероциклические соединения являются традиционными объектами, проявляющими различные виды биологической активности.

Ранее мы сообщали о синтезе производных индола с карбаматной функцией при атоме С5. Существенным недостатком полученных соединений, снижающим их фармакологическую ценность, является низкая растворимость. Поэтому представлялось важным осуществление их модификации с целью улучшения растворимости и введения новых фармакофорных групп.

Наличие карбонильной группы при атоме С3 в индолах, полученных по реакции Михаэля N,N-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина с -дикетонами, обуславливает возможность ее трансформации в оксимную и спиртовую группы.

Оксимная группа в индольных оксимах обеспечивает их антиаритмическую, гипотензивную, антидепрессантную, психотропную, противовоспалительную и противовирусную активности. Кроме того, оксимная группа может быть восстановлена до аминогруппы.

Гидроксильная группа является структурным элементом большого числа природных и синтетических биологически активных веществ.

Нитрозамещенные карбаматные производные индола могут найти самостоятельное применение или служить полупродуктами в синтезе других полифункциональных соединений.

Сказанное определяет перспективность выбранных направлений модификации карбаматных производных индола.

Оксимирование карбонильной группы индолов (12,13) проводилось при действии гидроксиламина гидрохлорида в системах NaOH – EtOH, AcONa – диоксан, Py – EtOH и в присутствии пиридина. При этом наилучшие результаты получены в среде пиридина при нагревании при 50 °С в течение 1.5 ч.

R=R=Me (12,14); R, R=CH2CMe2CH2 (13,15).

ИК спектры оксимов (14,15) мало пригодны для решения вопроса об их строении, так как в них полосы валентных колебаний связи C=N лежат в области 1640-1630 см-1, та же полоса для несопряженных оксимов находится около 1640 см-1.

В спектре ЯМР 1Н оксима (14) наблюдается двойной набор сигналов протонов метильной группы в положении 2 (син 2.58, анти 2.24 м.д.), метильной группы оксимного остатка (син 2.25, анти 2.16 м.д.) и гидроксильной группы (син 10.32, анти 9.69 м.д.), что свидетельствует о наличии двух форм, обусловленных либо s-цис-транс-, либо син-анти-изомерией. Сигнал Н4 остается в более слабом поле ( 8.31 м.д.), чем у самого индола ( 8.25 м.д.), что позволяет предположить сохранение s-транс-конформации, а наличие двух форм отнести за счет син-анти-изомерии.

В спектре ЯМР 13С оксима (15) c закрепленной s-транс-конформацией также проявляются сигналы двух форм, которые могут существовать только за счет син-анти-изомерии. Здесь отчетливо проявляется -эффект гидроксильной группы, причем разница химических сдвигов для пар сигналов метиленового и четвертичного атомов углерода составляет 14.80 и 3.30 м.д. соответственно. Этот факт также является подтверждением син-анти-изомерии оксима (15).

Преимущественное существование изученных оксимов в син-s-транс-форме можно объяснить стерическими затруднениями, возникающими между группой ОН оксима и протона от Н4 в анти-s-транс-форме.

Нами изучена возможность восстановления карбонильной группы в индолах (12, 13, 16) во вторичную спиртовую группу боргидридом натрия в водно-этанольной среде в присутствии гидроксида натрия. Установлено, что реакция протекает довольно легко при 60-70 °С за 1 ч, сопровождается удалением метоксикарбонильной группы у пиррольного атома азота и образованием соответствующих рацемических спиртов (17-19) с хорошими выходами.

R=R=Me (12, 17); R,R=CH2CMe2CH2 (13, 18); R=Me, R=Ph (16, 19).

Структура соединений (17-19) подтверждена ИК и ЯМР 1Н спектрами.

В спектрах ЯМР 1Н спиртов (17-19) исчезают характерные для исходных индолов синглетные сигналы метоксикарбонильной группы при пиррольном атоме азота в области 4.07 – 4.02 м.д., но остаются синглетные сигналы метоксикарбониламиногруппы при атоме С5 при 3.72 – 3.65 м.д., а также появляются сигналы гидроксильной группы при 5.90 – 3.55 м.д.

С целью получения нитропроизводных индолов, выявления регионаправленности реакции изучено нитрование индолов (12, 16) по методу Менке при использовании нитрата меди (II) в смеси АсОН – Ас2О. Нитрование осуществляли посредством выдержки реакционной массы при 70 °С в течение 1 ч.

На основании ТСХ анализа и спектров ЯМР 1Н установлено, что нитрование протекает региоспецифично с образованием 4-нитропроизводных индола (20, 21).

В спектрах ЯМР 1Н в случае образования 6-нитропроизводных следовало бы ожидать наличия двух синглетных сигналов двух ароматических протонов. Но в спектрах при 7.45 – 7.55 и 8.25 – 8.38 м.д. присутствуют дублетные сигналы, что свидетельствует в пользу образования 4-нитропроизводных индола (20,21).

При кипячении индола (8) с 99 %-ным гидразингидратом в абсолютном этаноле в течение 5 ч был получен соответствующий гидразид (22) с выходом 95%, структура и состав которого подтверждены методом ИК спектроскопии и элементным анализом.

1.4. Синтез индолов последовательностью реакций Яппа-Клингемана и Фишера

Алкил-N-(п-аминофенил)карбаматы представляют большой интерес в качестве важных полупродуктов в синтезе различных гетероциклических систем. На примере бензил(циклогексил)-N-(п-аминофенил)карбаматов продемонстрировано получение карбаматного производного индола реакций Яппа-Клингемана - Фишера. Первоначально из аминозамещенных карбаматов были получены тозилатные соли диазония (23,24). Реакцию диазотирования осуществляли, добавляя к раствору п-TsOH в ледяной уксусной кислоте полимерный диазотирующий агент Р+NO2-, полученный насыщением анионита АВ-17-8 нитрит-ионами3)*, и алкил-N-(п-аминофенил)карбамат.