авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Изучение реакций с-н, n-h аминометилирования, окисления и гидразинолиза некоторых аминов в условиях микроволнового облучения

-- [ Страница 1 ] --

УДК 547.562; 547.233; 547.823 На правах рукописи



Хамзина Гульнур Талгатовна

Изучение реакций С-Н, N-H аминометилирования,

окисления и гидразинолиза некоторых аминов

в условиях микроволнового облучения

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2009

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК»

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Фазылов С.Д.
кандидат химических наук Хрусталев Д.П.
Официальные оппоненты: академик НАН РК, доктор химических наук, профессор Токмурзин К.Х. кандидат химических наук, доцент Мустафина Г.А.
Ведущая организация: Алматинский технологический университет

Защита диссертации состоится 30 мая 2009 года в 1400 часов, на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А.Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А.Букетова.

Автореферат разослан «___» апреля 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Амерханова Ш.К.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время актуальным вопросом органической химии является поиск и разработка новых методов синтеза, позволяющих получить большие библиотеки потенциально биологически активных веществ, незначительно отличающихся по своей структуре, за короткое время. В этой связи, микроволновая активация в органическом синтезе является одной из наиболее исследуемых и широко применяемых областей органической химии. Многие классические органические реакции (реакции Манниха, Фаворского, реакции окисления) позволяют получать библиотеки потенциально активных веществ, но проведение этих реакций требует жестких условий и длительного нагревания. Реакция аминометилирования по Манниху является эффективным инструментом «комбинаторной» химии, позволяя одностадийным методом синтезировать вещества, состоящие из С-Н кислотной, карбонильной и аминной компонентов. Изучение влияния микроволнового излучения (МВИ) на реакционную способность аминов, таких как морфолин, пиперидин, диэтиламин и алкалоид анабазин, в условиях реакции аминометилирования ранее не проводилось.



Разработка новых методов проведения реакции окисления является одним из перспективных направлений в тонком органическом синтезе. Это связано с тем, что, реакция окисления в классических условиях протекает при длительном нагревании. Реакция окисления производных пиридина перекисью водорода в условиях микроволнового облучения (МВО) ранее не изучалась и разработка новых высокоэффективных методов проведения данной реакции является актуальной.

Одной из важнейших задач фармацевтической промышленности является поиск новых экономически рентабельных методов получения известных лекарственных препаратов. Классический метод получения противотуберкулезного препарата «Изониазид» характеризуется многостадийностью, сложным аппаратным оформлением, использованием высокотоксичных реагентов. По причине этого, огромный интерес представляли изучение влияния МВИ на реакционную способность изоникотиновой кислоты в реакции гидразинолиза и разработка нового одностадийного метода получения противотуберкулезного препарата «Изониазид».

Вышеизложенное определяет актуальность и перспективность изучения механизмов протекания органических реакций в условиях МВО.

Степень разработанности проблемы. Первые работы по применению МВИ в качестве источника активации для проведения органических реакций появились в 1986 г., авторами которых были R. N. Gedue и R. J. Giguere, исследовавшие эффективность применения МВИ для ускорения химических реакций. В них рассматривались реакции Дильса-Альдера, Кляйзена, окисления, этерификации и др. С тех пор количество публикаций по этой теме быстро растет.

В настоящее время признанными авторитетами в области органического синтеза в условиях МВО являются Oliver Kappe, Alexander Stadler (Австрия), Andre Loupy (Франция), Alesia Amore (Нидерланды), Dariusz Bogdal (Польша), Д.Л.Рахманкулов (Россия), Christopher R. Strauss (Австралия) и др. Первые казахстанские разработки в области применения МВО в органическом синтезе появились в ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК» в лаборатории синтеза биологически активных веществ.

Связь работы с планом государственных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в лаборатории синтеза биологически активных веществ ИОСУ РК по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2008гг.) (гос.рег.№ 0106 РК 01031); «Разработка нового одностадийного метода получения противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях МВ-облучения» (тема выполнена по гранту МОН РК по программе рисковых и инициативных исследований, 2008г.).

Цель работы заключается в разработке новых эффективных методов проведения реакции C-H, N-H аминометилирования по Манниху, реакции окисления азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда, а также в разработке синтеза противотуберкулезного препарата «Изониазид» и его производных («Фтивазид», «Метазид») в условиях МВО, подборе оптимальных условий проведения реакций, анализе эффективности использования микроволновой энергии в реакциях органического синтеза.

Научная новизна определяется тем, что впервые:

  • изучено влияние МВИ на протекание реакции аминометилирования по Манниху фенилацетилена, ацетофенона, циклогексанона. Изучена зависимость выхода продуктов от строения исходных реагентов. Установлено, что применение МВИ позволяет отказаться от использования растворителя и сократить время реакции с 24 ч до 3-5 минут;
  • в ходе изучения реакции окисления азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда перекисью водорода в условиях МВО были разработаны препаративно удобные методы синтеза соответствующих N-окисей. Время реакции удалось сократить с 6 ч до 20 минут;
  • изучена реакция окисления анабазина и дианабазинилметана перекисью водорода в условиях МВО. Найдено, что единственным продуктом окисления является Ру-N-окись -оксимино--(пиридил-3)-валериановой кислоты;
  • изучено влияние МВИ на протекание реакции окисления 4-метилпиридина азотной кислотой и разработан одностадийный метод синтеза изоникотиновой кислоты в условиях МВИ, позволяющий сократить время реакции и повысить интенсивность процесса;
  • разработан одностадийный метод синтеза известного противотуберкулезного препарата «Изониазид» взаимодействием изоникотиновой кислоты и гидразин-гидрата в условиях МВО, характеризующийся сокращением числа стадий, повышением интенсивности процесса.
    В классических условиях данная реакция не протекает;
  • с применением метода математического планирования эксперимента Протодъяконова-Малышева подобраны оптимальные условия синтеза «Изониазида» в условиях МВО. Выявлены зависимости выхода «Изониазида» от мощности излучения, времени реакции и соотношения реагентов, составлен лабораторный регламент на синтез «Изониазида» в условиях МВИ.

На защиту выносятся следующие основные положения:

  • новый метод проведения реакции аминометилирования по Манниху фенилацетилена, ацетофенона, циклогексанона, а также реакции N-H аминометилирования вторичных аминов в условиях МВО;
  • особенности протекания реакции окисления, в частности синтеза N-окисей пиридина и его производных в условиях МВО;
  • новый метод синтеза изоникотиновой кислоты, противотуберкулезного препарата «Изониазид» и его производных («Фтивазид», «Метазид») в условиях МВО.

Практическая значимость работы состоит в проведении реакции аминометилирования по Манниху, реакции окисления под действием МВО, что представляет интерес, как для развития тонкого органического синтеза, так и для изучения влияния МВИ на характер протекания реакции. Проведен одностадийный синтез противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях МВИ, отличающийся эффективностью, экономической рентабельностью, сокращением реакционного времени, разработан лабораторный регламент на способ его получения. Разработанные методики проведения органических реакций в условиях МВИ могут быть применены как в лабораторной практике, так и на производстве. Среди синтезированных соединений выявлено вещество – дианабазинилметан, обладающий выраженной ростстимулирующей активностью.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на международных научно-практических конференциях: «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования, образование» (Санкт-Петербург, 2007); «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008); «Аманжоловские чтения-2007» (Усть-Каменогорск, 2007); «Сатпаевские чтения-2008» (Павлодар, 2008); «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане» (Караганда, 2008); «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане» (Алматы, 2008); «Инновационная роль науки в подготовке современных технических кадров» (Караганда, 2008); XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2008" (Москва, 2008); VI международном Беремжановском съезде по химии и химической технологии (Караганда, 2008).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 17 научных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в список ККСОН РК и 10 публикаций в материалах международных и республиканских научно-практических конференций.

Личный вклад автора. Экспериментальные исследования на всех этапах выполнения диссертационной работы, анализ и обсуждение полученных результатов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, заключения, списка использованных источников, включающего 160 наименований и 2 приложений, содержащих лабораторный регламент и акт биологических испытаний. Работа изложена на 135 страницах, включает 34 таблицы и 36 рисунков.


ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Особенности протекания органических реакций в условиях МВО

В данном разделе проведен литературный обзор по органическому синтезу в условиях МВО, теоретическим основам микроволновой активации в органическом синтезе – как эффективного инструмента концепции «Зеленая химия».

2 Реакции аминометилирования и окисления, синтез «Изониазида» и его производных в условиях МВО

В данном разделе приводится обсуждение результатов исследования по изучению реакции С-Н, N-H аминометилирования по Манниху в условиях МВО, влияния МВИ на реакцию окисления гетероциклов пиридинового ряда, синтеза изоникотиновой кислоты, а также противотуберкулезного препарата «Изониазид» и его производных в условиях МВО. Эксперименты проводились в микроволновой установке LG MS2022G.






2.1 Реакция аминометилирования по Манниху в условиях МВО

Изучены реакции С-Н аминометилирования фенилацетилена, ацетофенона, циклогексанона с применением МВО, синтез диаминометанов и аминалей в N-H аминометилировании в условиях МВО.

2.1.1 Реакция аминометилирования фенилацетилена в условиях МВО

Изучение влияния МВ-активации на характер и скорость протекания реакции С-Н аминометилирования проводился на примере фенилацетилена.

Установлено, что при МВО реакционной смеси, состоящей из фенилацетилена, альдегида и соответствующего амина при мощности исходящего облучения 350 Вт в течение 3-5 минут удается синтезировать целевые продукты (1-13). Реакция была проведена в отсутствие растворителя.

Наибольшие выходы продуктов аминометилирования достигаются в случае применения параформа, бензальдегида и анисового альдегида (52-71%), а наименьшие выходы – в случае изомасляного альдегида (41-57%). Строение всех полученных веществ было доказано данными ИК-, ЯМР1Н - спектроскопии, встречным синтезом.

На рисунке 1 приведены графики зависимости выхода соединения (1) от мощности и времени излучения.

 Зависимость выхода соединения-2 Зависимость выхода соединения-3

Рисунок 1 –Зависимость выхода соединения (1) от мощности и времени излучения

2.1.2 Реакция аминометилирования ацетофенона в условиях МВО

Известно, что ацетофенон более слабая С-Н кислота в сравнении с молекулой фенилацетилена. Представлялось интересным изучение реакции аминометилирования ацетофенона по Манниху вторичными аминами в условиях микроволнового облучения.

Продукты аминометилирования (14-17) образуются с выходами 46-70% при МВО реакционной смеси, состоящей из ацетофенона, параформа и вторичного амина, в течение 3-4 минут при мощности излучения 350Вт. Наименьшие выходы наблюдаются в случае применения -(пиперидинил-2)-пиридина (алкалоид анабазин) (46,7%), что связано со структурными особенностями молекулы анабазина (частичное осмоление реакционной массы).

Для изучения строения и реакционной способности синтезированные соединения (14-17) введены в реакцию с 2,4-динитрофенилгидразином в классических условиях. Строение полученных веществ было доказано данными ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии.


2.1.3 Реакция аминометилирования циклогексанона в условиях МВО

Нами была изучена реакция аминометилирования циклогексанона в условиях МВО различными вторичными аминами по схеме:

Установлено, что изучаемые реакции в условиях МВО протекают в течение 10-15 минут. Наибольшие выходы соответствующих аминометилкетонов (22-25) (46-61%) достигаются при мощности излучения 350 Вт.

В связи с тем, что соединения (22-25) гигроскопичны, что существенно затрудняет их выделение, продукты были введены во взаимодействие с 2,4-динитрофенилгидразином. Структура и строение полученных 2,4-динитро-фенилгидразонов (26-29) были доказаны данными ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии.

2.1.4 Реакция N-H аминометилирования в условиях МВО

Представлялось интересным изучение реакции N-H аминометилирования в условиях МВО на примере изучаемых вторичных аминов без растворителя. В качестве карбонильной компоненты были выбраны алифатические и ароматические альдегиды.

Синтез аминалей проводился при мощности излучения от 70 до 350 Вт и времени от 3 до 5 минут. Установлено, что параформ вступает в реакцию N-Н аминометилирования со всеми исследуемыми аминами. В случае ароматических альдегидов в реакцию N-Н аминометилирования легко вступают только морфолин и пиперидин. Синтезированные соединения прошли испытание на ростстимулирующую активность. Дианабазинилметан (33) оказал выраженную ростстимулирующую активность при концентрации 10 мг/л, сравнимую с активностью акпинола (эталона).


2.2 Реакция окисления в условиях МВО

Изучены реакции окисления пиридина и его производных, а также 2-фенилхиноксалина перекисью водорода в условиях МВО. Рассмотрена реакция окисления 4-метилпиридина азотной кислотой в условиях МВО.

2.2.1 Синтез N-окисей азотсодержащих гетероциклов

В условиях МВО изучены реакции окисления пиридина и 4-метилпиридина перекисью водорода в среде ледяной уксусной кислоты. Установлено, что N-окиси пиридина (38) и 4-метилпиридина (39) удается синтезировать за 20 минут при мощности излучения 70 Вт, при этом выходы продуктов составляют 85,2% и 87,5% соответственно.

Изучена возможность синтеза N-окисей никотиновой (40) и изоникотиновой кислот (41), амида никотиновой кислоты (42), а также 1,4-ди-N-окиси 2-фенилхиноксалина (43) в условиях МВО.

В условиях конвекционного нагрева проведение реакции окисления требует жестких условий и больших затрат времени (12-16 ч). Нами установлено, что проведением реакции в условиях МВО удается синтезировать N-окиси (38-43) за гораздо меньший промежуток времени (20-30 мин) при мощности излучения 70Вт с выходами 70-87%.

Нами изучена реакция окисления анабазина 30%-ным раствором перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты в условиях МВО.

Установлено, что в условиях МВО удается сократить время реакции с 24 ч до 30 минут при мощности облучения 70 Вт. В результате с выходом 65%, сопоставимым с выходом в классических условиях, был получен продукт окисления анабазина (44). Ру-N-окись -оксимино--(пиридил-3)-валериановой кислоты (44) представляет собой белое порошкообразное вещество, плохо растворимое в воде, спирте, органических растворителях (кроме ДМФА).

Изучение процесса окисления дианабазинилметана (33) с применением МВ-активации показало, что действие перекиси водорода в условиях МВО при мощности 70Вт в течение 30 минут приводит к разрушению метиленового мостика с последующим окислением молекулы анабазина, с образованием соединения (44) - Ру-N-окиси -оксимино--(пиридил-3)-валериановой кислоты.

2.2.2 Синтез изоникотиновой кислоты в условиях МВО

Нами был разработан новый метод получения изоникотиновой кислоты (ИНК) окислением 4-метилпиридина разбавленной азотной кислотой в условиях МВО. Общая методика синтеза ИНК (45) заключается в микроволновой активации смеси 4-метилпиридина и разбавленной азотной кислоты на подложке силикагеля. Наибольшие выходы (30%) были достигнуты при применении мощности излучения 70Вт в течение 20 минут.

Преимуществами метода получения ИНК в условиях МВО являются: высокая скорость процесса, значительное уменьшение реакционного времени, низкая энергоемкость, простота технологического аппаратного оформления.

2.3 Синтез противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях МВО



Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.