авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез, строение и свойства новых полифункциональных производных п-аминобензойной кислоты

-- [ Страница 1 ] --

УДК 547.233:547.299:547.94 На правах рукописи

КУРАПОВА МАРИЯ ЮРЬЕВНА

Синтез, строение и свойства новых полифункциональных

производных п-аминобензойной кислоты

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Газалиев А.М.

кандидат химических наук

Жакина А.Х.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Мурзагулова К.Б.

кандидат химических наук,

доцент Сиволобова О.А.

Ведущая организация Казахский национальный

университет имени аль-Фараби

Защита диссертации состоится 31 марта 2010 года в 1100 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «__» февраля 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. В Государственной программе развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан большое значение придается фундаментальным и прикладным исследованиям, направленным на поиск и создание новых отечественных лекарственных средств. Положение практической медицины и здравоохранения РК усугубляется малым ассортиментом препаратов отечественного производства. Одно из приоритетных значений в нынешнем Послании Президента РК народу Казахстана «Новое десятилетие новый экономический подъем новые возможности» (2010) отводится вопросу совершенствования эффективной системы лекарственного обеспечения. В Послании Н.А.Назарбаев поставил задачу – 50% необходимых населению лекарств должен производиться в нашей стране.

Эта важная задача предполагает организацию производства новых конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств, разработка которых ведется на результатах фундаментальных научных исследований в области тонкого органического синтеза с установлением закономерностей взаимосвязи «химическая структура – реакционная способность» и «химическая структура – биологическая активность».

В этом плане теоретический и практический интерес представляют производные аминобензойной кислоты, ввиду их высокой реакционной способности и широкого применения в медицинской практике в качестве противовоспалительных, анальгезирующих, противомикробных, антисептических и других средств. К настоящему времени накоплен достаточно большой массив данных по синтезу, строению и биологическим свойствам различных производных аминобензойной кислоты, однако следует отметить, что малоизученными остаются многие S- и N-содержащие производные п-аминобензойной кислоты (ПАБК) и её эфиров.



Целесообразность изучения свойств новых модифицированных производных п-аминобензойной кислоты обусловлена уникальными свойствами её молекулы: способностью этой кислоты репарировать повреждения генетического материала, вызываемого радиацией, УФ-лучами и консервантами в продуктах питания, тем самым обеспечивая стабильность генетического материала клетки человека при воздействии мутирующих агентов. Новые возможности синтеза репарационных препаратов открываются при модификации её молекулы путем присоединения биоактивных каркасов природных алкалоидов. Простота синтеза, доступность исходных соединений и их высокий фармакологический потенциал определяют перспективность и высокую актуальность дальнейшего развития исследований в химии п-аминобензойной кислоты.

Степень разработанности проблемы. п-Аминобензойная кислота и ее производные, являясь уникальными соединениями по своим биологическим и практически значимым свойствам, до настоящего времени привлекают внимание многочисленных исследователей всего мира, занимающихся поиском новых биологически активных веществ, что обусловлено их широким применением и синтетическими возможностями. Обширные сведения по модификации и свойствам п-аминобензойной кислоты в разное время освещены в работах И.А. Раппопорта (1938), Машковского М.Д. (1980), Ю.Д. Белецкого (1993), О.Г. Строева, П.И. Мусаева и др. Тем не менее, возможности химической модификации п-аминобензойной кислоты далеко не исчерпаны и имеет широкие перспективы в плане синтеза на их основе новых биологически активных веществ. До настоящего времени имеется мало сведений о модификации и синтезе алкалоид- и серосодержащих производных п-аминобензойной кислоты, что и определило актуальность и перспективность их изучения.

Цель и основные задачи исследования. Целью диссертационной работы является целенаправленный поиск и разработка путей синтеза новых производных п-аминобензойной кислоты, содержащих в своей структуре фармакофорные серо- и азотсодержащие фрагменты, изучение их строения, реакционной способности и механизмов образования, а также исследование биологической активности синтезированных соединений.

В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:

– прогнозирование биологической активности гипотетических производных п-аминобензойной кислоты на основе банка данных по субстанциям известных биологически активных соединений с использованием программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) и определение направления синтетических исследований;

– разработка методов синтеза и изучение свойств новых производных п-аминобензойной кислоты;

– установление строения синтезированных соединений с применением современных физико-химических методов исследования;

– изучение биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

– изучены реакции п-аминобензойной кислоты и ее этилового эфира с сероуглеродом с образованием потенциально биоактивных 4-(карбокси-бензоил)аминодитиокарбаминовой, 4-(этилкарбоксибензоил)аминодитиокар-баминовой кислот и их калиевых и натриевых солей;

– изучены реакции синтеза S-алкиловых эфиров 4-(этилкарбоксибензоил)-аминодитиокарбаминовой кислоты и разработан одностадийный метод их получения;

– изучены реакции синтеза аммониевых солей 4-(этилкарбоксибензоил)-аминодитиокарбаминовой кислоты в различных средах в присутствии сероуглерода и гетероциклических вторичных аминов (в т.ч. алкалоидов анабазина и цитизина);

– исследована реакция взаимодействия ПАБК и ее этилового эфира с различными изотиоцианатами с образованием соответствующих тиомочевинных производных ПАБК и ее этилового эфира, установлены особенности их строения и физико-химические свойства;

– изучена реакция взаимодействия этилового эфира ПАБК с малеиновым ангидридом с получением 3-[4-этоксикарбонил)фенилкарбамоил]-2-пропеновой кислоты. Установлено, что синтезированный имид пропеновой кислоты в присутствии толуолсульфокислоты подвергается циклизации с образованием этил-4(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирролил)бензоата;

– изучены и разработаны условия нуклеофильного присоединения различных гетероциклических аминов к фурановому циклу синтезированного бензоата с получением эфиров 4-(3-алкалоид(амино)-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирролил)бензойной кислоты;

– исследованы и разработаны условия конденсации этилового эфира ПАБК с алкалоидами цитизином, анабазином и их структурными аналогами в растворе 40%-формалина с образованием соответствующих аминометильных производных;

– проведены первичные скрининговые испытания соединений на различные виды биологической активности, среди которых выявлены вещества с высокой антимикробной, цитотоксической, ростстимулирующей активностью.

Связь темы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в Институте органического синтеза и углехимии РК по теме: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, детоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (гос. рег. № 0106 РК 01031).

Основные положения, выносимые на защиту:

– результаты разработки оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установление строения новых синтезированных полифункциональных серосодержащих производных ПАБК с использованием современных физико-химических методов исследования (ИК-, ПМР-спектроскопия, масс-спектрометрия);

– результаты обоснования механизмов образования новых соединений с использованием методов компьютерного моделирования;

– результаты исследования первичной биологической активности серосодержащих полифункциональных производных ПАБК.

Практическая значимость исследования состоит в получении новых полифункциональных производных ПАБК с различными фармакофорными фрагментами, представляющих интерес, как для развития тонкого органического синтеза, так и для изучения взаимосвязи «структура-активность». В результате проведенных исследований осуществлен синтез 32 потенциально биоактивных производных ПАБК, содержащих в своей структуре дитиокарбаматный, тиомочевинный, сукцинимидный, алкалоидный фрагменты, разработаны оптимальные условия их синтеза. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, представляющие интерес для углубленных биоиспытаний.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа» (Караганда, 2006), на 7-ой Международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007), на III международной научно-практической конференции «Исследования, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2007), на международной научно-практической конференции «Аманжоловские чтения-2007» (Усть-Каменогорск, 2007), на международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносовские чтения-2008» (Москва, 2008), на V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), на международной научно-практической «Современное состояние и перспективы развития науки и образования в Центральном Казахстане» (Караганда, 2008).

Личный вклад автора заключается в проведении анализа литературного обзора, в выполнении экспериментальной работы, анализе, обобщении и интерпретации полученных результатов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 14 печатных работ, из них 6 статей в журналах, входящих в список ККСОН МОН РК, 8 тезисов докладов в материалах международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 124 страницах машинописного листа, состоит из введения, литературного обзора, основной части, заключения, списка использованных источников из 128 наименований и приложения. Работа содержит 11 рисунков и 23 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, научная новизна и практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи исследования.

1 Особенности химического строения и биологических свойств производных п-аминобензойной кислоты





В данном разделе приведен литературный обзор по синтезу, свойствам, биологической активности и областях применения п-аминобензойной кислоты и ее производных.

2 Синтез, строение и биологическая активность новых производных п-аминобензойной кислоты

В данной главе, приведены результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию выбора направлений химической модификации ПАБК и её производных, оптимальных условий синтеза, установления строения, механизмов образования, реакционной способности и биологической активности новых полифункциональных производных.

2.1 Выбор направлений целенаправленного поиска новых биологически активных производных п-аминобензойной кислоты

Поиск и изучение новых биологически активных производных ПАБК проходило по следующим этапам:

– прогнозирование биологической активности гипотетических производных ПАБК на основе банка данных по субстанциям известных лекарственных препаратов и определение направления синтеза;

– проведение синтеза, установление строения, реакционной способности новых производных ПАБК и изучение биологических свойств.

Компьютерный биопрогноз гипотетических производных п-аминобен-зойной кислоты и её эфиров, проведенный с использованием компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), показал, что новые соединения, содержащие дитиокарбаматные, тиомочевинные и алкалоидные фрагменты, с высокой долей вероятности могут обладать антибактериальной, противогрибковой, ростстимулирующей, анестезирующей активностями.

2.2 Серосодержащие производные п-аминобензойной кислоты и ее этилового эфира

В данном разделе изложены данные по синтезу новых потенциально биологически активных производных ПАБК с дитиокарбаминовым, тиомочевинным и алкалоидным фрагментами.

2.2.1 Синтез и строение солей дитиокарбаминовых производных п-аминобензойной кислоты и ее этилового эфира

Путем взаимодействия ПАБК с сероуглеродом в спиртовой среде в присутствии основания осуществлен синтез калиевых и натриевых солей 4-(карбоксибензоил)аминодитиокарбаминовой кислоты (1,2). Установлено, что свободная 4-(карбоксибензоил)аминодитиокарбаминовая кислота является неустойчивой и легко разлагается под действием влаги воздуха с выделением сероуглерода.

В аналогичных условиях получена триэтиламмониевая соль 4-(этилкар-боксибензоил)аминодитиокарбаминовой кислоты (5).

(5)

Полученные соединения (1-5) представляют собой кристаллические вещества, растворимые в полярных органических растворителях, выходы целевых продуктов (1,2) составили 78-82%, соединений (3-5) – 89-91%.

В ИК спектрах соединений (1-5) наиболее характерное сильное поглощение наблюдается в области 1540-1480см-1. Его появление связано с колебаниями тиоуреидной группы: в одних случаях поглощение в области 1540 см-1 относят к полуторной, т.е. частично двойной связи (а), в других – к полярной двойной связи (б), укороченной:

Эта форма объясняет способность атома серы в дитиокарбаматах принимать электроны на свои d-орбитали, обеспечивая тем самым возможность образования дативных -cвязей в комплексах с металлами. Валентным колебаниям C=S и С–S групп, отвечает поглощение при 1293-1260 см-1 и 796-762 см-1, соответственно. Полосы поглощения карбоксильной группы проявляются в области 1680-1740 см-1, NH группы в области 3226- 3400см-1.

2.2.2 Синтез и строение S-алкиловых эфиров 4-(этилкарбоксибензоил)-аминодитиокарбаминовой кислоты

Осуществлен синтез S-алкиловых эфиров 4-(этилкарбоксибензоил)амино-дитиокарбаминовой кислоты. Реакция алкилирования проводилась в одну стадию через промежуточное образование аммониевой соли 4-(этилкарбоксибензоил)аминодитиокарбаминовой кислоты в спиртовой среде с выходами целевых продуктов 51-74%. Найдены оптимальные условия осуществления S-алкилирования 4-(этилкарбоксибензоил)аминодитиокарбаминовой кислоты.

Наименьший выход конечного продукта наблюдается при алкилировании аллилбромидом, что объясняется протеканием побочной реакции гидролиза аллилбромида, который является наиболее реакционноспособным из данного ряда органилгалогенидов и в щелочной среде может гидролизоваться с образованием аллилового спирта.

В спектре ЯМР1Н соединения (6), снятого в ДMСO, сигналы протонов CH3-CH2 сложноэфирной группы проявляются в области 1,31 м.д. в виде синглета. Дублет в области 4,30 м.д. отнесен к протону CH2-CH3 сложноэфирной группы. Протоны ароматического кольца проявляются в области 7,81-7,92 м.д. в виде двух дублетов. Протоны CH2-CH3 при тиоэфирном атоме серы проявляются в области 4.20 м.д. и 1,28 м.д. соответственно в виде синглета. NH-группа проявляется в виде синглета при 10,32 м.д.

2.2.3 Синтез алкалоид(амино)содержащих солей дитиокарбаминовых производных этилового эфира п-аминобензойной кислоты

Перспективным представляется совмещение фрагментов этилового эфира ПАБК и биогенных аминов, которое может привести к новым веществам, обладающим широким спектром биологической активности. При всем многообразии проводимых работ в области химической модификации таких биогенных аминов, как морфолин и пиперидин, а также алкалоидов и этилового эфира ПАБК, сведения об алкалоидсодержащих производных анестезина отсутствуют.

Взаимодействием этилового эфира ПАБК с сероуглеродом и вторичными аминами (алкалоидами) в эфирно-спиртовой среде осуществлен синтез алкалоид(амино)содержащих солей дитиокарбаминовых производных этилового эфира ПАБК (9-12). Сравнительный анализ результатов синтеза показал, что дитиокарбаматные аминные соли этилового эфира ПАБК получаются более высокими выходами и чистыми, чем соли со щелочными металлами.

(9-12)

Синтезированные соединения (9-12) представляют собой белые порошкообразные вещества, хорошо растворимые в воде, этаноле, ДМФА, но не растворимые в углеводородах. Выходы конечных аминосолей (9-12) составили от 51% до 74% и зависят от основности вторичных аминов и их структурных особенностей. Наибольший выход конечных продуктов получен при использовании пиперидина и цитизина. Несколько ниже выход у морфолиновой соли (9), что связано с электроноакцепторным влиянием атома кислорода в морфолиновом цикле. Невысокий выход соли (11) связан с наличием в структуре анабазина объемного пиридильного заместителя, который экранирует реакционный центр.



Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.