авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |

Синтез, строение и биологическая активность новых гетероциклических соединений на основе тиомочевины и ее производных

-- [ Страница 1 ] --

УДК 547.946.3 + 547.94:547.496.2 На правах рукописи

Ибатаев Жаркын Абыкенович

Синтез, строение и биологическая активность новых гетероциклических соединений на основе тиомочевины и ее производных

02.00.03 Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в Восточно-Казахстанском государственном университете

им. С.Аманжолова

Научные руководители: академик НАН РК, доктор химических наук, профессор Газалиев А.М. кандидат химических наук Исабаева М.Б.
Официальные оппоненты: академик НАН РК, доктор химических наук, профессор Токмурзин К.Х. кандидат химических наук Сычева Е.С.
Ведущая организация Казахский национальный университет им. аль-Фараби

Защита диссертации состоится 29 сентября 2010 года в 1100 часов, на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А.Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А.Букетова.

Автореферат разослан «28» августа 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Президент Республики Казахстан Назарбаев Н.А. в Послании народу Казахстана и при выступлении на заседании партии «Нур Отан» определил приоритетные направления развития страны. По одной из приоритетных направлений страна должна иметь развитую химико-фармацевтическую промышленность и производить современные лекар­ственные средства, по крайней мере, наиболее необходимые. В данный момент потребность Казахстана в лекарственных средствах удовлетворяется в значительной мере поставками из-за рубежа. Вместе с тем полагаться на поставку лекарственных средств из-за рубежа Казахстан не может.

В Послании Н.А.Назарбаев поставил конкретную задачу – 50% необходи­мых населению лекарств должно производиться в нашей стране. Эта важная задача предполагает организацию производства новых конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств, разработка которых ведется на результатах фундаментальных научных исследований в области тонкого органического синтеза с установлением закономерностей взаимосвязи «химическая структура – реакционная способность» и «химическая структура – биологическая активность».



В этом плане теоретический и практический интерес представляют новые гетероциклические соединения, ввиду их высокой реакционной способности и широкого применения в медицинской практике в качестве противово­спалительных, анальгезирующих, противомикробных, антисептических и других средств.

Особо следует отметить, что тиомочевины вступают во взаимодействие со многими веществами разных классов, образую самые различные гетероциклические соединения, которые в подавляющем большинстве являются физиологически активными.

В связи с этим, изыскание и создание новых эффективных лекарственных средств, поиск новых реакционноспособных синтонов для целенаправленного синтеза, изучение связи «структура – активность» среди производных тиомочевин и биогенных аминов представляется весьма актуальным, интересным и перспективным.

Степень разработанности проблемы. В развитие химии алкалоидов цитизина, анабазина и эфедриновых алкалоидов огромный вклад внесли выдающиеся отечественные и зарубежные ученые, такие как Орехов А.П., Садыков А.А., Абдувахабов А.А., Асланов Х.А., Генри Т.А., Hall C.R., Neelakantan L., Inch I.D., Williams L.M., Юнусов С.Ю., Далимов Д.Н., Соколов Д.В., Пралиев К.Д., Горяев М.И., Журинов М.Ж., Газалиев А.М., Турдыбеков К.М и др.

Cведения о химической модификации, в том числе о строении, биологи­ческой активности тиомочевинных производных имеются в работах таких ученых как Федосеев В.М., Недоля Н.А., Иваненков В.В., Силаев А.Б., Мельников Н.Н., Коваль И.В., Schroeder D. Ch., Мозолис В.В., Йокубайтите С.П., Bustard Т.М. и др.

Анализ и изучение литературных данных показывает, что исследования в области гетероциклических соединений, содержащие в своем составе тиомочевинные, гуанидинные и алкалоидные фрагменты недостаточны и требуют детального изучения их синтеза, строения, реакционной способности и биологической активности.

Цель работы заключается в поиске и разработке целенаправленного синтеза новых потенциально биологически активных соединений, сочетающих в своей структуре биогенные амины, алкалоиды, физиологически активные S, N-содержащие гетероциклические системы, в изучении строения и реакционной способности полученных веществ, а также в проведении скрининговых исследований биологической активности некоторых синтезированных соединений.

Научная новизна определяется тем, что впервые:

  • получены и охарактеризованы новые гуанидинные производные алкалоидов цитизина, анабазина и биогенных аминов;
  • изучена конденсация производных тиомочевины с монохлоруксусной кислотой, в присутствии ароматических альдегидов – п-диметиламино­бензальдегида, п-диэтиламинобензальдегида и п-нитробензальдегида;
  • проведено аминометилирование тиомочевины и ацетилтиомочевины с образованием дизамещенных производных тиомочевин;
  • исследовано аминометилирование тиомочевины и ее производных с помощью первичных аминов и соединениями, содержащими первичную аминогруппу (аминоспирты, аминокислоты, гидразины и т.д.);
  • синтезированы и охарактеризованы новые производные триазина, содержащие в своем составе фрагменты аминокислот, установлены оптимальные условия получения и очистки целевых продуктов;
  • получен тиазолидиндиона-2,4 и изучена возможность его аминометилирования;
  • получены соединения, содержащие в своем составе два триазиновых кольца, изучены их свойства;
  • проведены первичные скрининговые испытания соединений на различные виды биологической активности.

Практическая значимость работы состоит в разработке оптимальных направлений и путей химической комбинации тиомочевины и ее производных со структурами известных природных биоактивных соединений и их аналогов. В результате проведенных исследований осуществлен синтез и установлено строение 39 новых серо-, азотсодержащих гетероциклических соединений, представляющих интерес как в качестве объектов для изучения теоретических и препаративных вопросов органической химии. Разработаны и изучены оптимальные методы получения биоактивных полифункциональных сероорганических производных алкалоидов, сведения о которых пополнят базу данных БАВ, что существенно позволит облегчить установление взаимосвязи «структура-биоактивность». Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие ростостимулирующей активностью.

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты разработки оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых азот и серосодержащих производных некоторых алкалоидов, биогенных аминов;

- результаты обоснования механизмов образования новых соединений с использованием квантовохимических расчетов и физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР 1Н-, ЯМР 13С-, масс-спектроскопия);

- результаты исследования первичной биологической активности некоторых синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на Международной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 40-летию образования Таразского государственного педагогического института (Тараз, 2007), Международной научно-практической конференции «Аманжоловские чтения» (Усть-Каменогорск, 2007), Международной научной конференции «VII Сатпаевские чтения» (Павлодар, 2007), VII международной научно-практической конференции «Экология и ресурсо- и энергосберегающие технологии на предприятиях народного хозяйства» (Пенза, 2007), Республиканской научно-практической конференции «Ккше жас алымдары-2008» (Кокшетау, 2008) Международной научно-прак­тической конференции «Валихановские чтения-13» (Кокшетау, 2008), Международной научной конференции «Наука и образование – ведущий фактор стратегии «Казахстан-2030» (Караганда, 2008), V всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), научно-практической конференции, посвященной 25-летию образования Центрально-Казахстанского Отделения Академии наук РК, Института органического синтеза и углехимии РК и 10-летию Казахстанско-Российского Университета «Современное состояние и перспективы развития науки, образования в Центральном Казахстане», (Караганда, 2008), VI-ом международном Беремжановском съезде по химии и химической технологии (Караганда, 2008).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 21 печатных работ, из них 6 статьей в журналах, рекомендованных ККСОН МОН РК и 1 статья в журнале «Вестник Востока», 14 тезисов, в том числе 9 международных.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, заключения и списка использованных источников и приложения. Объем диссертации 108 страниц, в том числе 9 рисунков и 19 таблиц, список использованной литературы включает 114 наименований. В приложении представлены акты испытания биологической активности и внедрения фрагментов работы в учебный процесс ВУЗа.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез, строение и реакционная активность тиомочевин, гетероциклических соединений на их основе и некоторых алкалоидов

В данном разделе приведен литературный обзор по химии и биологической активности тиомочевинных производных, гетероциклических соединений на основе тиомочевин, алкалоидов, биогенных аминов и др. соединений.

2. Синтез, строение и биологическая активность новых гетероциклических соединений на основе тиомочевины и ее производных

2.1 Аминолиз гидрогалогенидов S-алкилтиомочевин или изотио­урониевых солей

S-алкилизотиоурониевые соли легко омыляются основаниями с образованием соответствующего гуанидинового производного (1) и меркаптана:

(1)

По этой схеме нами проведен аминолиз S-алкилизотиоурониевых солей. Алкильный радикал уходит в составе меркаптана, поэтому выбор S-алкилизотиоурониевой соли определялся кристаллизуемостью, стойкостью и чистотой соли. Для аминолиза использовались в основном пропил- и бутилбромиды.

(2-5) (6-9)

Основность амина довольно существенно влияет на протекание процесса, так реакция с морфолином и 1,3,5-триметил-4-аминометиленпиразолом идет энергично с интенсивным выделением меркаптана, а соединения (3, 4) полу­чаются при нагревании реакционной смеси до температуры 65-70оС.

Полученные гидрогалогениды переводили в основание:

Выходы целевых продуктов (2-9) составляют в среднем 55-80%.

В ИК спектрах соединений (2-9) наблюдаются характерные полосы поглощения аминогруппы в области 3330-3270 см-1, а также полосы поглощения С=С связи в области 1685 см-1 (3-5, 7-9).

В спектре ПМР соединений (2-9) наблюдаются характерные сигналы протонов аминогрупп, и соответствующие сигналы остатка аминов взятого для аминолиза. Так, например, в спектре соединения (4) (рисунок 1) сигналы протонов аминогрупп Н10 и Н11 проявляются в виде синглетов в слабом поле в области 8,21 и 9,07 м.д.. Протоны алкалоидного каркаса проявляются в характерных для них областях. Так три группы сигналов ароматических протонов пиридинового кольца обнаружены в области слабых полей. Сигналы при 7,23 м.д соответствуют Н4-протону, расщепленный дублет при 6,18 м. м.д относится к Н3-протону с константой спин-спинового взаимодействия, а расщепленный дублет при 5,95 м.д – Н5-протону. Следующая группа линий, представляющая сложный мультиплет в области 3,98-4,19 м.д соответствует аксиальному и экваториальному Н9-протонам. Группа линий в области 3,32-3,74 м.д и с центром при 3,53 м.д представляют собой сигналы протонов Н6 и Н8. Мультиплеты протонов Н10 и Н11 расположены в области 2,31 м.д и 2,62 м.д соответственно. Метиленовые протоны Н7 проявляются в виде сложного мультиплета в области с центром 1,95 м.д.





  Спектр ПМР гидройодида-7

Рисунок 1 – Спектр ПМР гидройодида цитизиногуанидина (4)

2.2 Синтез арилиденпроизводных псевдотиогидантоина на основе тиомочевин

Взаимодействие тиомочевин с монохлоруксусной кислотой можно получить гидрохлорид псевдотиогидантоина, который использовался для получения на его основе новых соединений, так как вследствие структурных особенностей метиленовые протоны цикла обладают достаточной подвижностью.

Для подтверждения данного утверждения нами осуществлены реакции конденсации производных тиомочевины с монохлоруксусной кислотой в ледяной уксусной кислоте в аналогичных условиях, но в присутствии ароматических альдегидов в условиях in situ без выделения промежуточных продуктов:

Синтезированные соединения (10-24) представляют собой кристаллические и порошкообразные вещества, растворимые при нагревании в полярных растворителях (в воде и спирте).

В ИК спектрах соединений (10-24) отсутствуют колебания SH-группы и появляются полосы поглощения для С=О группы в области 1750-1690 см-1, NH группы - 3280-3250 см-1, поглощение при 1590-1490 см-1 обусловлено колебаниями ароматического кольца. Валентные колебания NO2 группы (12, 15, 18, 21, 24) проявляются в области 1375-1365 см-1.

В ПМР-спектре соединений с аминобензальдегидным остатком метиновый протон резонируют в области 7,71 м.д. (c), а ароматические протоны расщепляются в виде нескольких дублетов в диапазоне 6,81-7,37 м.д. Электронакцептерная нитрогруппа в бензальдегиде способствует смещению ароматических протонов в более слабую область 7,5-8,15 м.д.

2.3 Аминометилирование тиомочевины и ее производных

2.3.1 Аминометилирование тиомочевины и ацетилтиомочевины вторичными аминами

Аминометилированим тиомочевины и ее N-ацилпроизводного по Манниху были синтезированы моно- и ди- замещенные тиомочевины:

Реакция аминометилирования при использовании в роли аминного компонента морфолина протекает в «мягких» условиях: без применения катализирующих количеств кислоты и при комнатной температуре. В случае остальных аминов в качестве катализатора было применено небольшое количество соляной кислоты, и смесь нагревали до температуры кипения течение 2-3 часов. В этих случаях вместо водного раствора формальдегида – формалина было применен его низкомолекулярный полимер – параформ.

Нами было изучено влияние растворителя на выход продуктов реакции и установлено, что при использовании в качестве растворителя спирта выход продуктов выше, чем в случае использования воды. Но из-за малой растворимости тиомочевины и ацетилтиомочевины в спирте, а также высокой летучести формальдегида при повышении температуры, хорошие выходы продуктов наблюдается при применении водно-спиртовой смеси при соотношении 1:1.

Синтезированные соединения (25-31) представляют собой белые крис­таллические вещества, хорошо растворимые в органических растворителях. Состав, строение и индивидуальность синтезированных соединений (25-31) доказаны данными элементного анализа, ИК-спектроскопии, спектроскопии ПМР и тонкослойной хроматографии.

2.3.2 Аминометилирование тиомочевины первичными аминами

Для препаративных целей реакция Манниха ограничивается применением вторичных аминов, так как с первичными аминами основным становится процесс диалкилирования. Однако реакция диалкилирования может успешно использоваться в некоторых реакциях циклообразования.

Аминометилированием тиомочевины формальдегидом и соответствующими первичными аминами нами получены новые производные триазина – замещенные гексагидро-1,3,5-триазин-4-тионы:

(32-40)

В ИК спектре синтезированных соединений (32-40) проявляются полосы в области группы NH- при 3210-3090 см-1, группы –C=S при 1230-1200 см-1. Полосы поглощения в области 1600-1490 см-1 в спектрах соединений (32-35) обусловлено колебаниями ароматического кольца. В спектрах соединений (39, 40) также имеются широкие интенсивные полосы в области 3220-3200 см-1, обусловленные валентными колебаниями групп ОН.

2.3.3 Аминометилирование ацетилтиомочевины первичными аминами

Продолжая исследования по синтезу и изучению реакционной способности замещенных тиомочевин в реакции Манниха представлялось интересным осуществление синтеза новых триазиновых производных на основе ацетилтиомочевины:

(41, 42)

Выходы конечных продуктов (41, 42) составили соответственно 38 и 55%.

Строение синтезированных соединений (41, 42) были подтверждены с помощью ИК и ПМР-спектроскопии, состав подтвержден данными элементного анализа.

В ИК спектрах соединений (41, 42) имеются характерные полосы поглощения для групп –N–H, –C=S и С=О соответственно в областях 3220-3100, 1230-1220 и 1690-1650 см-1. В спектрах соединений (41, 42) кроме указанных имеются также полосы в области 1600-1490 см-1 которые свидетельствуют в пользу наличия бензольного кольца.

2.3.4 Сульфаминовая кислота и аминокислоты в синтезе триазина

Среди синтетических производных аминокислот обнаружены вещества, обладающие противовоспалительным, жаропонижающим, противовирусным и другими видами активности.

В связи с этим особый интерес представляют биологические свойства оснований Манниха при замене аминного фрагмента на аминокислотный.

Для аминометилирования тиомочевины нами были использованы аминокислоты такие как глицин и -капроновая кислота, а также сульфаминовая кис­лота.

В реакции Манниха основность амина и среда играют немаловажную роль, и во многих случаях добавление небольшого количества кислоты катализирует процесс. В нашем случае присутствующие в составе сульфаминовой и аминокислот сульфо- и карбоксильные группы как раз таки играют роль катализатора. Это хорошо объясняет быстрое течение реакции, по сравнению с другими реакциями Манниха, где использовались простые амины или амино­спирты.

Синтезированные соединения (43-45) представляют собой бесцветные кристаллы.

Продукты хорошо кристаллизуются из воды в виде натриевых и калиевых солей, и имеют четкие воспроизводимые температуры плавления.

В связи с этим нам удалось получить различные соли этих соединений с биогенными аминами:



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.