авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез, строение и биологическая активность новых производных гидразида салициловой кислоты

-- [ Страница 1 ] --

УДК 547.587.11 На правах рукописи

АЛИМБАЕВА АРАЙЛЫМ САМЕНТАЕВНА

Синтез, строение и биологическая активность новых производных

гидразида салициловой кислоты

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2009

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Газалиев А.М.

кандидат химических наук

Жакина А.Х.

Официальные оппоненты: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Токмурзин К.Х.

кандидат химических наук,

Сиволобова О.А.

Ведущая организация РГП «Институт химических наук

им. А.Б. Бектурова» КН МОН РК

Защита диссертации состоится 1 апреля 2009 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «__» февраля 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01

доктор химических наук, профессор Ш.К. Амерханова

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день в Республике Казахстан ощущается критическая необходимость в разработке новых и недорогих лекарственных средств для лечения многих заболеваний. Эта важная задача предполагает организацию производства новых конкурентноспособных на рынке отечественных лекарственных средств, разработка которых ведется на результатах фундаментальных научных исследований в области тонкого органического синтеза с установлением закономерностей взаимосвязи «химическая структура - реакционная способность» и «химическая структура - биологическая активность».

В этом плане теоретический и практический интерес представляют производные салициловой кислоты, ввиду их высокой реакционной способности и широкого применения в медицинской практике в качестве противовоспалительных, жаропонижающих, анальгезирующих, противомикробных, антисептических и противо­туберкулезных средств. К настоящему времени накоплен достаточно большой массив данных по синтезу, строению и биологическим свойствам различных производных салициловой кислоты, однако следует отметить, что малоизученными остаются производные гидразида салициловой кислоты. Целесообразность изучения свойств новых модифицированных производных салициловой кислоты обусловлена широкими перспективами, которые открывает границы для реализации потенциальных возможностей для дальнейшей химической модификации, заложенных в самой структуре этих новых веществ с комбинацией нескольких активных группировок: карбонильной, тиокарбонильной, тиоамидной, дитиокарбаматной. Такая комбинация в молекуле производных гидразида салициловой кислоты, содержащая в своей структуре известные фармакофорные группы, приводит зачастую к возникновению новой высокой физиологической активности.



В связи с этим целенаправленный поиск и синтез новых модифицированных эффективных лекарственных средств на основе гидразида салициловой кислоты, изучение взаимосвязи между химическим строением и их биологической активностью следует считать актуальным и перспективным направлением как в научном, так и в практическом аспекте.

Степень разработанности проблемы. Салициловая кислота и ее производные до настоящего времени привлекают внимание многочисленных исследователей всего мира, занимающихся поиском новых биологически активных веществ, что обусловлено их широким применением и синтетическими возможностями. Обширные сведения по модификации и свойствам салициловой кислоты в разное время освещены в работах Сигидина Я.А. (1972), Ариеса Р. (1969-1980), Машковского М.Д. (1980), Комарова Ф.И. (1979), Брель А.К., Лисиной С.В. (2007) и др. Тем не менее, возможности химической модификации салициловой кислоты далеко не исчерпаны и имеет широкие перспективы в плане синтеза на их основе новых биологически активных веществ. До настоящего времени имеется мало сведений о модификации и синтезе серосодержащих производных гидразида салициловой кислоты, что определило актуальность и перспективность их изучения для изыскания новых биологически активных соединений.

Цель и основные задачи исследования. Целью диссертационной работы является поиск и разработка целенаправленного синтеза новых производных гидразида салициловой кислоты, содержащие в своей структуре фармакофорные серосодержащие фрагменты и биологически активные амины, изучении строения, механизмов и реакционной способности полученных веществ, а также в исследовании биологической активности синтезированных соединений. В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:

- прогнозирование биологической активности гипотетических производных гидразида салициловой кислоты на основе банка данных по субстанциям известных биологически активных соединений по программе PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) и определение направления синтетических исследований;

- изучение и разработка оптимальных методов синтеза новых серосодержащих производных гидразида салициловой кислоты;

- установление строения синтезированных соединений с применением современных физико-химических методов исследования;

- изучение биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна определяется тем, что впервые:

- изучена реакция гидразида салициловой кислоты с сероуглеродом с обра-

зованием потенциально биоактивных дитиогидразидных производных салициловой кислоты, имеющих в своей структуре одновременно гидразидные и дитиокарбаматные фрагменты, получены и охарактеризованы с использованием современных физико-химических методов анализа новые соли и алкиловые эфиры 2-(2-гидроксибензоил)-гидразинодитиокарбаминовой кислоты, а также S-ацилпроизводные данной кислоты;

- исследована реакция конденсации гидразида салициловой кислоты с некоторыми изотиоцианатами с образованием соответствующих тиосемикарбазидных производных салициловой кислоты, установлены оптимальные условия их получения;

- изучена реакция циклизации N-2-винилоксиэтилтиосемикарбазида салициловой кислоты, установлено, что данное соединение в условиях мягкого кислотного гидролиза претерпевает как внутримолекулярную гетероциклизацию в производное 1,2,4-триазоло-3(4H)-тиона, так и последующее гидролитическое отщепление эфирной винильной группы;

- исследована реакционная способность N- и S-производных салициловой кислоты в условиях нуклеофильного присоединения к различным аминам (алифатическим, циклическим, ароматическим);

- проведены первичные скрининговые испытания соединений на различ- ные виды биологической активности, среди которых выявлены вещества с высокой антимикробной, противогрибковой, ростстимулирующей, антиоксидантной и цитотоксической активностью.

Связь темы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в Институте органического синтеза и углехимии РК по теме: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, детоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (гос. рег. № 0106 РК 01031).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты разработки оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых синтезированных полифункциональных серосодержащих производных гидразида салициловой кислоты;

- результаты обоснования протекающих механизмов образования новых соединений с широким использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопия, масс-спектрометрия и РСА);

- результаты исследования первичной биологической активности серосодержащих полифункциональных производных гидразида салициловой кислоты.

Практическая значимость исследования состоит в установлении возможности комбинационной направленной модификации новых производных гидразида салициловой кислоты, представляющих интерес, как для развития тонкого органического синтеза, так и для практического осуществления направленного синтеза соединений с заранее заданной структурой. В результате проведенных исследований осуществлен синтез 26 полифункциональных потенциально биоактивных производных гидразида салициловой кислоты, разработаны оптимальные условия их синтеза. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, представляющих интерес для углубленных биоиспытаний.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа», посвященной 80-летию профессора Кирилюса И.В. (Караганда, 2006), на 7-ой Международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007), на международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию академику Н.Н. Ворожцова «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), на III международной научно-практической конференции «Исследования, разработка и применение высоких технологии в промышленности» (Санкт-Петербург, 2007), на международной научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития науки и образования в Центральном Казахстане» (Караганда, 2008), молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008).

Личный вклад автора заключается в проведении анализа научной литературы, в выполнении теоретической и экспериментальной части работы, обработке, интерпретации и обобщении полученных результатов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 12 печатных работ, из них 5 статей, 7 тезисов докладов в материалах международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного листа, состоит из введения, 3-х глав, заключения, списка использованных источников из 149 наименований и приложения. Работа содержит 13 рисунков и 24 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, научная новизна и практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи исследования.

1 Особенности химического строения и физиологических свойств производных салициловой кислоты

В данном разделе проведен литературный обзор по синтезу, свойствам и биологической активности производных салициловой кислоты как синтонов в поиске новых потенциальных биологически активных веществ.

2 Синтез, строение, и биологическая активность новых производных гидразида салициловой кислоты

2.1 Выбор направлений целенаправленного поиска новых биологически активных производных салициловой кислоты

Из анализа литературных данных по различным производным салициловой кислоты можно отметить следующую особенность взаимосвязи «структура - биологическая активность»:

1. Все замещения по кислотным группам (участки I и II) обеспечивали сохранение жаропонижающих, анальгезирующих, противовоспалительных свойств и появлению новых видов активности противоревматических, антитромботических, противоспазмолитических и др. свойств (R` – OCH3, OC3H7-i, NH2, NHCH2CH2, COOR и др.);





2. Замещения по фенильному кольцу (участок Ш) - появлению противотуберкулезных, фунгицидных, противогрибковых, антидепрессивных и др. свойств. При этом во многих препаратах также сохраняется обезболивающее, жаропонижающее свойства исходного субстрата (R``= NH2, Cl, Br, NO2).

В соответствии с вышеизложенным в настоящей работе создание новых биологически активных сероорганических производных гидразида салициловой кислоты проходило по этапам: а) определение направления синтеза, б) прогнозирование биологической активности веществ, в) синтез потенциально биоактивных производных салициловой кислоты и проведение биологических испытаний.

С помощью компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) нами был проведен биопрогноз синтезируемых производных гидразида салициловой кислоты. С достаточно высокой долей вероятности соединения могут проявить антибактериальную, противотуберкулезную, противогрибковую, антисеборейную, кардиопротекторную, антиаритмическую, психотропную, антигельминтную активности и могут быть предложены в качестве новых и эффективных лекарственных препаратов.

2.2 Дитиокарбаминовые производные салициловой кислоты

2.2.1 Синтез и строение солей 2-(2-гидроксибензоил)-гидразинодитио-

карбаминовой кислоты

Среди серосодержащих органических соединений особое место занимают производные дитиокислот, среди которых есть вещества с антибактериальной, инсектофунгицидной, противотуберкулезной активностью. Сведения о производных гидразида салициловой кислоты с дитиокарбаминовыми фрагментами в литературе отсутствуют. Нами осуществлен синтез калиевых и натриевых солей 2-(2-гидроксибензоил)-гидразинодитиокарбаминовой кислоты, взаимодействием гидразида салициловой кислоты с сероуглеродом в спиртовой среде в присутствии щелочи с выходом 67% и 82% соответственно.

Строение полученных соединений доказано ИК-, ПМР-спектроскопией и данными элементного анализа. В ИК-спектрах соединений (2.1-2.2) проявляются полосы поглощения, характерные для валентных колебаний C=S и C-S групп в областях 1265-1295 см-1 и 762-796 см-1 соответственно. Полосы поглощения валентных колебаний амидного карбонила проявляются в области 1680-1660 см-1, NH группы в области 3400-3269 см-1. Валентные колебания ОН-группы проявляются в области 3300-2900 см-1 в виде широкой полосы.

2.2.2 Синтез и строение S-алкиловых эфиров 2-(2-гидроксибензоил)-гидразинодитиокарбаминовой кислоты

С целью расширения диапазона биологически активных соединений нами осуществлен синтез различных тиоэфиров 2-(2-гидроксибензоил)-гидразинодитиокарбаминовой кислоты. Реакция алкилирования проводилась по ранее разработанной методике в лаборатории СБАВ «ИОСУ РК» через триэтиламмониевую соль этой кислоты в одну стадию с участием различных органилгалогенидов в спиртовой среде при соотношении исходных реагентов 1:1 с выходами целевых продуктов от 50-70%.

R = C2H5-, C3H7-, C3H5- (2.3-2.5)

Строение полученных соединений доказано ИК-, ПМР-спектроскопией и данными элементного анализа. В ИК-спектрах соединений (2.3-2.5) проявляется полоса поглощения, характерная для валентных колебаний группы -C=S, -C-S, -С(О)NH, -NH, -OH 1255-1280 см-1, 755-778 см-1, 1680-1665 см-1, 3400-3290 см-1, 3320-3285 см-1 соответственно.

2.2.3 Синтез и строение S-ацилпроизводных 2-(2-гидроксибензоил)-гидразинодитиокарбаминовой кислоты

В продолжение исследований в области поиска новых БАВ на основе гидразида салициловой кислоты нами исследовано взаимодействие (2-гидроксибензоил)-гидразинодитиокарбаминовой кислоты с хлорангидридами карбоновых кислот. Реакция проводилась в одну стадию через триэтиламмониевую соль (без выделения) (2-гидроксибензоил)-гидразинодитиокарба-миновой кислоты:

(2.6-2.8)

R = CH3-, C6H5-, CH2=CH- (2.6-2.8)

В связи с легкой гидролизуемостью и высокой реакционной активностью хлорангидридов кислот реакцию проводили в среде абсолютного диоксана при охлаждении (-5±3ОС) с постепенным добавлением ацилгалогенидов.

Выходы целевых продуктов, в зависимости от электронных и стерических особенностей молекул реагирующих веществ составили от 50-80%.

Строение полученных соединений доказано ИК-, ПМР-спектроскопией, масс - спектрометрией и данными элементного анализа. В таблице 1 приведены химические сдвиги всех протонов (2.6-2.8) с указанием мультиплетности пиков.

Таблица 1 – Данные спектров ЯМР1 соединений 2.6-2.8

№ соед. ЯМР 1Н, , м.д.
Аr OH CO-NH NH-CS CH3 C6H5 =CH CH2
2.6 6,96-7,88м 10,20с 11,83уш.с 10,51с 1,94с - - -
2.7 6,96-7,88м 10,10с 11,81уш.с 10,49с - 7,5-7,9м - -
2.8 6,96-7,88м 10,21с 11,75уш.с 10,74с - - 6,4д.д 6,22д.д 5,78д.д


Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.