авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения

-- [ Страница 1 ] --

УДК 547.(721+861+863.1+789.1+821.2) На правах рукописи

СУЛЕЙМЕНОВА АСЕЛЬ АСКАРОВНА

Синтез некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений

в условиях микроволнового облучения

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2009

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор Фазылов С.Д.

кандидат химических наук

Хрусталев Д.П.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Салькеева Л.К.

доктор химических наук

Курманкулов Н.Б.

Ведущая организация: Алматинский технологический

университет

Защита состоится «01» июня 2009 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «28» апреля 2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Амерханова Ш.К.

Введение

Актуальность темы исследования. Для Республики Казахстан, испытывающей дефицит в отечественных лекарственных препаратах, очень важно изыскание и разработка новых методов синтеза уже известных и широко применяемых лекарственных препаратов. Изученные в диссертационной работе классы органических соединений представляют огромный научный и практический интерес. Так, 1,3-оксазолидины широко применяются в медицине. Соединения ряда 1,3-диоксоланов применяются в качестве анестезирующих и противогипертонических средств. К числу известных препаратов, содержащих пиразиновый фрагмент, относится противотуберкулезный препарат «Пиразинамид» и ингибитор фосфодиэстиразы-5 силденафила цитрат («Виагра»). Тиазольный фрагмент содержится в таких известных препаратах, как тиамин (витамин В6) и антибиотики группы пенициллина. 1,4-Дигидропиридины и их структурные аналоги входят в состав таких широко применяемых антигипертензивных препаратов, как «Нифедипин», «Нимодипин» и другие.

Несмотря на то, что описанные классы органических соединений широко применяются в течение многих лет, усовершенствование методов их синтеза является актуальнейшей задачей, стоящей перед современными исследователями. Это связано с тем, что имеющиеся способы их получения характеризуются рядом серьезных недостатков: длительность проведения реакции (от нескольких часов до суток), необходимость в использовании токсичных, дорогостоящих и требующих утилизации растворителей, высокая энергоемкость. Применение микроволновой активации (МВА) в синтезе этих соединений позволит разработать экологически безопасные и экономически эффективные методы их синтеза. Микроволновое облучение (МВО) позволяет сократить время реакции, отказаться от использования растворителей, уменьшить количество применяемых реагентов. Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, глубокие исследования факторов, обусловливающих высокую реакционную способность соединений и механизмов реакций в условиях МВО, являются актуальными и остаются малоизученной областью.



Степень разработанности проблемы. Применение МВА в органических синтезах привлекает все возрастающее внимание современных исследователей по всему миру в связи с уникальным действием, которое оно оказывает на скорость химической реакции. Первые работы по применению микроволновой активации в органическом синтезе появились в 1986 г, когда были опубликованы работы R. N. Gedue и R. J. Giguere. В них было установлено, что в условиях МВА реакции Дильса-Альдера, Кляйзена, окисления, этерификации и др. проходят очень быстро. В настоящее время признанными авторитетами в области микроволнового синтеза в условиях МВО являются Oliver Kappe (Австрия), Andre Loupy (Франция), Н.Н. Романова (Россия), Werner Bonrath (Швейцария), Michael J. Collins (США), Bernd Ondruschka (Германия). В Республике Казахстан исследования по данной тематике до недавнего времени не велись. Первые казахстанские разработки в области применения микроволнового облучения в органическом синтезе появились в ТОО «ИОСУ РК» в лаборатории синтеза биологически активных веществ.

Связь работы с планом государственных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых ТОО «ИОСУ РК» по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2009 гг, гос.рег.номер 0106 РК 01031); «Разработка одностадийного метода синтеза известного противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях микроволнового облучения» (тема выполнялась по гранту МОН РК по программе рисковых и инициативных исследований, 2008г).

Цель исследования заключалась в изучении влияния микроволнового облучения на характер и скорость течения химической реакции в синтезе 1,3-оксазолидинов, 1,3-диоксоланов, пиразинов, тиазолов, 1,4-дигидропиридинов и других азотсодержащих гетероциклических соединений, являющихся носителями биологической активности, в разработке новых экологичных и экономичных методов их синтеза.

Научная новизна исследования определяется тем, что в результате систематических исследований впервые:

        • разработана методика синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях МВО, предложены условия, позволяющие сократить время реакции с 6-12 ч до 10-60 минут и отказаться от использования растворителя;
        • изучена возможность синтеза 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях микроволнового облучения. Найдено, что при микроволновой активации реакции гетероциклизации образуется от 15 до 30% побочного продукта – тетраметилдиоксана, который в условиях традиционного нагрева не образуется;
        • осуществлено окисление карбонильных соединений диоксидом селена в условиях МВО. Установлена зависимость выхода конечного продукта от природы растворителя. Предложен микроволновой синтез 2-фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина;
        • проведена реакция Ганча в условиях МВО. Осуществлен микроволновой синтез 2-амино-4-метилтиазола, который не может быть получен в классических условиях по той же схеме;
        • разработаны новые оригинальные микроволновые методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений: в растворителе, без растворителя, на подложке, на подложке из силикагеля, активированного серной кислотой.

Основные положения, выносимые на защиту:

– результаты исследований новых методов синтеза 1,3-оксазолидинов на основе диэтаноламина, 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 и глицерина в условиях МВО;

        • новый метод окисления кетонов диоксидом селена в условиях МВО;
        • результаты исследований нового метода синтеза и модификации производных 2-аминотиазолов в условиях МВО;
        • новые микроволновые методы проведения трехкомпонентных реакций Ганча и Биджинелли.

Практическое значение работы. Методы синтеза, разработанные в данных исследованиях, могут быть использованы для синтеза библиотек различных классов органических соединений. В результате проведенных исследований осуществлен синтез 56 гетероциклических соединений и их структурных аналогов, обладающих различными видами биологической активности и другими практически ценными свойствами.

Личный вклад автора заключается в анализе патентов, периодической профильной литературы, планировании и проведении экспериментальных исследований, анализе, интерпретации, обобщении полученных результатов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на международных научно-практических конференциях: «Физико-химические процессы в газовой и жидкой средах» (Караганда, 2005), «Валихановские чтения-11» (Кокчетав, 2006), «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа» (Караганда, 2006), «Аманжоловские чтения-2007» (Усть-Каменогорск, 2007), «Наука и ее роль в современном мире» (Караганда, 2009), V-International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying “Income 2006”, (Novosibirsk, Russia, 2006), III международной конференции по теоретической и экспериментальной химии, (Караганда, 2006), международной научной конференции молодых ученых «VIII Сатпаевские чтения» (Павлодар, 2008).

Публикации. По результатам работы опубликовано 17 печатных работ, из них 6 статей в журналах, входящих в список рекомендованных ККСОН МОН РК, 11 публикаций в материалах международных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, включающей три главы, заключения, списка использованных источников, состоящего из 164 наименования. Работа изложена на 137 страницах, содержит 35 таблиц и 26 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Специфическое влияние микроволнового облучения на протекание органических реакций

В данном разделе приведен литературный обзор по применению микроволнового облучения в синтезе органических соединений.

2 Синтез некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения

2.1 Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов на основе диэтаноламина в условиях микроволнового облучения

Активация химической реакции микроволнами, как необычный источник энергии становится очень популярной и широко используемой технологией в органической химии.

Однако, для синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов МВО ранее не применялось. Процесс гетероциклизации был изучен нами на примере конденсации диэтаноламина с различными альдегидами и кетонами в условиях МВО как показано на схеме:

Реакции проводились в микроволновой установке LG MS2022G без растворителя. В ходе подбора оптимальных условий было установлено, что при применении МВО мощностью 70 Вт реакционное время снижается до 10-30 минут для альдегидов и 40-60 минут для кетонов. В диссертационной работе подробно проанализированы данные ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии, полностью подтверждающие строение полученных соединений.

Обнаружено, что реакция диэтаноламина с фурфуролом в условиях микроволнового облучения приводит к образованию полимерного соединения, а в условиях конвекционного нагрева – к желаемому оксазолидину.

На основании анализа продуктов реакции предположен механизм реакции, согласно которому в условиях микроволнового облучения происходит раскрытие фуранового кольца с образованием диеновых соединений, которые в дальнейшем полимеризуются.

2.2 Синтез 2-замещенных1,3-диоксоланов в условиях МВО

Классические методы синтеза 2-замещенных-1,3-диоксоланов характеризуются длительностью проведения реакции (5-9 часов), необходимостью в использовании катализаторов, применении растворителя. Все это делает процесс синтеза экологически небезопасным и экономически затратным.

2.2.1 Синтез 2-замещенных1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях микроволнового облучения

В целях интенсификации процесса синтеза 1,3-диоксоланов нами была изучена конденсация бутандиола-2,3 с различными альдегидами и кетонами под воздействием МВО по схеме:

Реакции проводились без растворителя. В качестве кислотного катализатора применялась пара-толуолсульфокислота. Установлено, что время облучения микроволнами составляло 5-15 минут для альдегидов и 40-60 минут для кетонов. При этом выходы соединений составили 25-85%. Контроль реакции проводился с помощью метода ТСХ. Строение соединений (11-16) подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР-1Н-спектроскопии.





В ходе исследования вышеуказанных реакций было зафиксировано образование побочного продукта с температурой кипения 130С, идентифицированного нами как тетраметилдиоксан (17). В контрольном опыте микроволновому облучению подвергалась смесь бутандиола-2,3 и пара-толуолсульфокислоты, в результате чего был получен и выделен тетраметилдиоксан. Строение синтезированного тетраметилдиоксана было подтверждено данными ЯМР-1Н спектроскопии. Наличие дублета дублетов метильной группы в области 1,13-1,18 м. д. говорит об образовании нескольких стереоизомеров. Протоны диоксанового кольца выписываются широким мультиплетом в области 3,4-3,63 м. д.

При проведении этой же реакции в условиях обычного конвекционного нагрева на сплаве Вуда получена смесь продуктов – цис- и транс-изомеры окиси бутилена-2,3:

Подобное течение реакции можно объяснить, если предположить, что раствор бутандиола-2,3 при комнатной температуре имеет трехмерную структуру за счет образования межмолекулярных водородных связей. Воздействие конвекционного нагревания приводит к нарушению трехмерной структуры. В этом случае происходит внутримолекулярная реакция, приводящая к образованию стереоизомеров окиси бутилена-2,3. В условиях МВО разрушение трехмерной структуры жидкости происходит в меньшей степени и за счет проникающей способности излучения нагревание происходит одномоментно по всему объему жидкости. Таким образом, наиболее вероятно протекание бимолекулярной реакции образования тетраметилдиоксана.

2.2.2 Синтез 2-замещенных 1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях микроволнового облучения

Нами была изучена реакция получения 2-замещенных-1,3-диоксоланов в условиях МВО на примере взаимодействия глицерина с различными альдегидами и кетонами в отсутствие растворителя по схеме:

При подборе оптимальных условий, время МВО варьировалось от 5 до 60 минут. В качестве кислотного катализатора применялась п-толуолсульфо-кислота. Полнота протекания реакции контролировалась методом ТСХ. Строение соединений (18-22) было подтверждено данными ЯМР-1Н-спектроскопии.

2.3 Окисление кетонов и синтез замещенных пиразинов в условиях микроволнового облучения

Соединения, имеющие в своём составе пиразиновый и хиноксалиновый фрагменты, широко распространены в природе и входят в состав многих биологически активных веществ.

2.3.1 Окисление кетонов в условиях микроволнового облучения

Одним из распространенных методов получения -дикетонов является окисление карбонильных соединений диоксидом селена. Однако этот метод отличается длительностью проведения процесса – от 3 до 15 часов. Нами была изучена возможность окисления кетонов на примере ацетофенона, циклогексанона, малонового и ацетоуксусного эфиров диоксидом селена облучением реакционной смеси волнами СВЧ-диапазона в микроволновой печи по следующей схеме:

Выходы и физико-химические характеристики продуктов (23-26) совпали с описанными в литературе. Интенсивность процесса при МВО значительно выше, что позволяет уменьшить время реакции до 2-4 минут.

Обращает на себя внимание тот факт, что выход по селену, практически во всех случаях составляет 90-95%, в то время как выход по веществу при окислении непредельного ароматического кетона составляет 70%. В случае окисления предельных соединений (циклогексанона) выход и в классических условиях и в условиях СВЧ-облучения составляет 19-25%. Столь высокую разницу в выходе по селену и по веществу в случае использования предельных кетонов мы объясняем следующим циклом превращений.

Селен, образующийся в ходе реакции (1-2) может дегидрировать предельный кетон (например, циклогексанон как это показано в уравнении (3)) с образованием селеноводорода, который в свою очередь вступает в окислительно-восстановительную реакцию с диоксидом селена (4), что приводит к уменьшению количества диоксида селена и образованию металлического селена. Это означает снижение выхода желаемого продукта и усиление процессов дегидрирования. Указанная схема объясняет, почему ацетофенон, который не может быть дегидрирован селеном, образует продукт окисления метильной группы с выходом 70%. Наиболее успешным оказался синтез фенилглиоксаля. Реакция протекает в мягких условиях при МВО мощностью 350 Вт, при этом время реакции составляет 4-5 минут. Необходимо отметить, что синтезировать дикетон на основе камфоры в условиях микроволнового облучения нам не удалось – во всех экспериментах нами было выделено исходное соединение. По всей видимости, это связано с жесткой фиксацией атомов в молекуле камфоры, что приводит к отсутствию колебательно-вращательных движений атомов в молекуле, и, как следствие, неспособности камфоры преобразовывать микроволновую энергию в тепловую.

2.3.2 Синтез замещенных пиразинов в микроволновых условиях

Эффективность использования МВО для синтеза пиразинового кольца была подтверждена на примере взаимодействия фенилглиоксаля с этилендиамином и орто-фенилендиамином.

Реакция проводилась с фенилглиоксалем различного качества. Использовался неочищенный фенилглиоксаль, образованный в ходе реакции; выделенный и свежеперегнанный фенилглиоксаль, а также моногидрат фенилглиоксаля, предварительно растворенный в диоксане. Во всех случаях выход желаемого продукта составил 95% для 2-фенилпиразина и 62% для 2-фенилхино-ксалина. Идентичность веществ была доказана результатами элементного анализа, ИК, ЯМР-1Н-спектроскопии.

2.4 Синтез и модификация производных 2-аминотиазола в условиях микроволнового облучения

Соединения ряда тиазола активно применяются в фармацевтическом производстве, биохимии, технике, клинической и экспериментальной медицине.

2.4.1 Синтез производных 2-аминотиазола в условиях МВО

Нами была изучена возможность применения микроволнового облучения для синтеза 2-амино-4-фенилтиазола и его гомологов.

Установлено, что 2-амино-4-фенилтиазол (29), 2-амино-3,4,5,6-тетра-гидробензотиазол (30) и 2-амино-4-метилтиазол (31) образуются с выходами 92%, 76% и 23% соответственно при МВ-облучении реакционной смеси, состоящей из тиомочевины, йода и ацетофенона (циклогексанона, ацетона) в мольном соотношении (2:1:1). В классических условиях выходы (29) и (30) составляют 94% и 86%, а вещество (31) не образуется. Время облучения варьировалось от 0,5 до 5 минут. Строение полученных соединений подтверждено данными ИК- и ЯМР-1Н спектроскопии, а также элементным анализом. С целью установления пространственного строения молекулы 2-амино-3,4,5,6-тетрагидробензотиазола (30) было осуществлено рентгеноструктурное исследование



Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.