авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез, строение и биологическая активность новых серо-, галоген-, нитропроизводных некоторых алкалоидов, гидразидов и их структурных аналогов

-- [ Страница 1 ] --

УДК 547.496.3 (+491.4 + 497.1); 547.94 На правах рукописи

ЖАМБЕКОВ ЗАНГАР МАТЫБАЕВИЧ

Синтез, строение и биологическая активность новых серо-, галоген-, нитропроизводных некоторых алкалоидов, гидразидов

и их структурных аналогов

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Мулдахметов З.М.

кандидат химических наук

Кулаков И.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Алиев Н.У.

кандидат химических наук,

доцент Калугин С.Н.

Ведущая организация: Алматинский технологический

университет

Защита состоится « 01 » апреля 2010 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «___» февраля 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В соответствии со стратегией индустриально-инновационного развития Республики Казахстан приоритетные направления инновационного развития нацелены на диверсификацию экономики и ускоренный её переход от сырьевой направленности к внедрению наукоемких технологий. Одна из ветвей этой важной и многовекторной задачи предполагает проведение фундаментальных научных исследований по созданию новых оригинальных, конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств на базе местных сырьевых ресурсов Казахстана.

В последние годы в связи с появлением ранее неизвестных видов вирусных заболеваний (птичий грипп, свиной грипп типа A/H1N1), поиск новых антибактериальных и противовирусных препаратов становится весьма актуальной. По данным ВОЗ на 2009 год лабораторно подтвержден 109161 случай заболевания гриппом A/H1N1. В этом плане перспективным является направление исследований в пограничной области между химией природных соединений и химией серо-, азот- и галогенсодержащих соединений, многие представители которых являются активными фармакофорными группировками в известных противоинфекционных препаратах.

Совершенствование фундаментальных представлений органической химии, таких как реакционная способность, стереохимия и конформационный анализ, в настоящее время сопровождается необходимостью установления закономерностей взаимосвязи «структура-биоло­гическая активность». При всем многообразии синтетических работ в этом направлении, до начала настоящей работы практически не были систематически изучены механизмы реакции синтеза S-, HaI- и NO2-замещенных тиомочевинных производных алкалоидов, углеводов, гидразидов, а также галоген- и нитрозамещенных анилидов N-аминоуксусной кислоты и не изучена их биологическая активность.



Такой химический «симбиоз» соединений позволяет надеяться не только на расширение спектра антибактериальных препаратов, но и на новые синтетические возможности данного класса соединений и установлению закономерностей взаимосвязи между химическим строением и их биоактивностью.

Степень разработанности проблемы. Проблема химической комбинации биоактивных молекул с участием природных и синтетических соединений интересует многие научные школы мира и стран СНГ. Каждое направление имеет свою специфику и оригинальность. Успехи в области гидразидов, тиомочевин и других сероорганических соединений обобщены в обзорах и многочисленных монографиях Трофимова Б.А., Колла В.Э., Бердинского И.С., Воронкова М.Г., Дерягина Э.Н., Беленького Л.И., Сигэру Оаэ и др. Вопросам химии и применения производных алкалоидов посвящен ряд монографий и обстоятельных обзоров (Орехов А.П. (1955), Юнусов С.Ю. (1981), Садыков А.С. (1950), Абдувахабов А.А., Далимов Д.Н., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А. (1990-2004) и др. Несомненно, что постоянно пополняющиеся базы данных по методам синтеза и свойствам новых S-, N-, NO2- и галогенсодержащим производным гидразидов, тиомочевин, тиосемикарбазидов, карботиоамидов и др. соединений, будут способствовать выявлению новых структурно-функциональных особенностей строения конкретного класса соединений, способствуя их эффективному конструированию.

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК» по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2008 гг. гос.рег.№ 0106 РК 01031); «Синтез и изучение закономерностей направленной химической модификации новых полифункциональных серо- и галогенсодержащих биоактивных соединений на основе углеводов» (2009-2011 гг. гос. рег. №0109 РК 00430).

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение синтеза новых S-, NO2- и галогенсодержащих производных некоторых алкалоидов, их структурных аналогов, гидразидов, тиоамидов, установление строения и стереохимических аспектов механизмов реакций их образования и проведение биологического скрининга синтезированных соединений.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

- на основе физиологически активных алкалоидов цитизина, анабазина и физиологически активных гидразидов изоникотиновой и N-d-псевдоэфедринил­уксусной кислот, их взаимодействием с ацильными изотиоцианатами синтезированы интересные в биологическом плане ацилзамещенные тиомочевинные и тиосемикарбазидные производные;

- на основе модельных структур о-, м- и п-нитроанилинов изучено их взаимодействие с бензоилизотиоцианатами, содержащими электронно-донорные и электронно-акцепторные заместители; впервые синтезированы тиоамидные производные на основе галоген- и нитросодержащих анилинов (3-метил-4-броманилина, 2-бром-4-нитроанилина, 2-амино-5-бромпиридина и 4-йодани­лина);

- изучены и разработаны методы химического восстановления нитрогруппы в полифункциональных тиоамидных производных с сохранением общей структуры чувствительных к гидролизу амидных и тиоамидных групп;

- осуществлен синтез исходных синтонов – бром- и хлорацетильных производных нитро- и галогензамещенных анилидов, проведено алкилирование алкалоида цитизина, морфолина и пиперидина, получены соответствующие бром-, хлор- и йодзамещенные нитроанилиды N-аминоуксусной кислоты, установлены с помощью РСА особенности их пространственного строения и физико-химические свойства;

- реакцией раскрытия оксиранового цикла осуществлен синтез 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола и проведена его возможная химическая трансформация, заключающаяся в реакциях гликозилирования, восстановления и алкилирования;

- проведен первичный биологический скрининг синтезированных соединений и выявлены вещества, обладающие умеренно-выраженной антибактериальной и противогрибковой активностью.

Практическая значимость работы состоит в получении новых полифункциональных производных алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов представляющих интерес как для развития тонкого органического синтеза, так и для изучения взаимосвязи «структура-активность». Разработаны и изучены оптимальные условия получения 52 новых потенциально биоактивных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных, сведения о которых пополнят базу данных по структуре биологически активных веществ, что существенно позволит облегчить установление взаимосвязи «структура-биоактивность».

На защиту выносятся следующие основные положения:

- результаты получения оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых полифункциональных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных некоторых алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов, углеводов;

- результаты обоснования механизмов образования новых соединений, установление их строения с использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР 1Н-, ЯМР 13С- спектроскопия, масс-спектрометрия и РСА);

- результаты биоскрининга биологической активности полифункцио­нальных производных некоторых алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на V Всероссийской конференции-школы «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), на XI молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я.Постовского (Екатеринбург, 2008), на Международной научно-практ. конф-и «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане», (Караганда, 2008), на международной научной конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений" (Ташкент, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 10 статей в журналах, входящих в список рекомендованных ККСОН РК ("Известия НАН РК. Сер. химическая", "Химический Журнал Казахстана", "Вестник КарГУ. Сер. химия", "Вестник Череповецкого ГУ", "Журнал общей химии РАН", "Химия природных соединений") и 4 работы в сборниках научных трудов международных конференций. Получен 1 Инновационный патент РК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, в которой представлены данные литературного обзора, результаты обсуждения экспериментальных данных, заключение, список использованных источников и приложения. Объем диссертации 127 страниц, в том числе 24 рисунка и 17 таблиц, список использованной литературы включает 125 наименований, к диссертации (в приложении) прилагаются акты биологических испытаний синтезированных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез, строение, химическая и физиологическая активность некоторых алкалоидов, гидразидов и тиомочевинных производных

В данном разделе приведен литературный обзор по химии и биологической активности замещенных тиомочевиных производных, тиоамидов, тиосемикарбазидов, гидразидов, алкалоидов, замещенных анилидов и др. соединений.

2 Синтез, строение и биологическая активность новых серо-, галоген-, нитропроизводных некоторых алкалоидов, гидразидов и их структурных аналогов

В данном разделе приводится обсуждение проведенных исследований по синтезу и изучению реакций образования тиомочевинных и анилидных производных алкалоидов, гидразидов и их структурных аналогов.

2.1 Синтез тиомочевинных производных алкалоидов, их взаимодействием с карбоксоизотиоцианатами

В продолжение наших исследований по синтезу и изучению биологической активности тиоамидов осуществляли синтез изотиоцианатов in situ из соответствующих хлорангидридов (п-бромбензоилхлорида и хлорангидрида 2-фуранкарбоновой кислоты), при их нагревании с роданистым калием в среде ацетона с дальнейшим взаимодействием их с алкалоидами цитизином и анабазином по схеме:

 Присоединение аминов к изотиоцианатам-2

Присоединение аминов к изотиоцианатам протекает по механизму: амин с неподеленной парой электронов атакует электронодефицитный центр в изотиоцианате – атом углерода N=C=S-группы, образуя биполярный интермедиат (А). Перенос протона от атома азота к сере приводит к образованию изотиомочевины (Б), которая изомеризуется в более стабильную форму – тиомочевину (В).

Состав, строение и индивидуальность синтезированных карботиоамидов (1-4) подтверждены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопией и масс-спектрометрией. Низкий выход веществ (3, 4) объясняется структурными особенностями алкалоида: соседство в -положении у пиперидинового цикла объемного электронно-насыщенного пиридинового цикла, вращение вокруг С-С-связи, видимо оказывают свое влияние на пространственную доступность реакционного центра. С целью установления пространственного строения карботиоамидов были выращены кристаллы молекулы N-(анабазино-1-карбонотиоил)фуран-2-карбоксамида (4) и проведено его рентгеноструктурное исследование

1. Общий вид молекулы (4) приведен на рисунке 1.

Установлено, что длины связи и валентные углы в (4) близки к обычным, пиперидиновый цикл принимает конформацию идеального кресла (С8s=1 ) также как у других производных анабазина. Пиридиновый цикл ориенти­рован аксиально относительно пиперидинового цикла, в отличии от молекулы анабазина О,О-диэтил­тио­фосфата, где он ориентирован экваториально. Ранее такую же ориентацию пиридинового циклов наблюдали в

Рисунок 1 – Пространственное строение молекулы N-(анабазино-1-карбонотиоил)-фуран-2-карбоксамида (4)







Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.