авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Катионные производные -циклодекстрина и соединения включения на его основе, содержащие остатки фармакологически важных кислот

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи



ЧАРАЕВ Анатолий Анатольевич

КАТИОННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ -ЦИКЛОДЕКСТРИНА И СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫХ КИСЛОТ



Специальность 02.00.03 органическая химия




АВТОРЕФЕРАТ



диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук







Москва-2011

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета

Московского педагогического государственного университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

ГРАЧЕВ Михаил Константинович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

ОФИЦЕРОВ Евгений Николаевич

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник

КОНОНОВ Леонид Олегович

Ведущая организация – Институт элементоорганических соединений

им. А.Н. Несмеянова РАН

Защита состоится 6 июня 2011 г. в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.154.25 при Московском педагогическом государственном университете по адресу: 119021, Москва, Несвижский пер., 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МПГУ по адресу: 119991, Москва, ул. Малая Пироговская, 1.

Автореферат разослан «…..» ………………………..2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета ПУГАШОВА Н.М.


ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Актуальность работы. В последнее время циклодекстрины, представляющие собой регулярно построенные циклические олигосахариды, нашли самое широкое применение в различных областях химии, например, супрамолекулярной химии, тонком органическом синтезе, в различных междисциплинарных направлениях. Повышенный интерес к циклодекстринам обусловлен в первую очередь их циклической структурой и способностью за счёт внутренней полости образовывать многочисленные соединения включения с разнообразными гидрофобными «гостями». Среди других достоинств циклодекстринов следует отметить их нетоксичность, биоразлагаемость и относительную дешевизну. Особый интерес циклодекстрины представляют как вспомогательные вещества в биохимических исследованиях и фармакологии, где они примененяются, главным образом, для инкапсулирования различных лекарственных средств. Такое инкапсулирование (образование супрамолекулярных комплексов типа «гость-хозяин») обычно защищает лекарство от биоразложения, способствует повышению его растворимости в водной среде, а в ряде случаев доставке лекарств в нужное место эффективно и избирательно. Кроме включения известные успехи были достигнуты и при ковалентном («химическом») привязывании (коньюгировании) лекарственных соединений к циклодекстрину, что позволило создать новые, более эффективные лекарственные средства за счёт пролонгированного и целенаправленного действия. Причем использование объёмных наноразмерных циклодекстриновых комплексов и коньюгатов позволяет улучшить биодоступность, уменьшить токсичность и облегчить прохождение биологических барьеров.



Цель работы. Изучение синтеза катионных производных прямым алкилированием 6-галогендезоксициклодекстринами нуклеофильных реагентов, содержащих терминальную диметиламиногруппу и остаток ковалентноприсоединенного лекарственного средства. Получение стабильных моно- и димерных наноразмерных соединений включения -циклодекстрина с диядерными гостями, несущими остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот. Исследование возможности применения дихлорангидридов кислот трёхвалентного фосфора для циклофосфорилирования силильного производного -циклодекстрина. Фармакологические исследования ряда вновь синтезированных коньюгатов и комплексов включения -циклодекстрина с некоторыми лекарственными соединениями.

Научная новизна. В результате проделанной работы впервые прямым алкилированием 6-галогендезокси--циклодекстрином аминопроизводных ароматических кислот получены катионные производные -циклодекстрина, несущие фрагменты ковалентно присоединённых лекарственных соединений. Выбор катионных производных обусловлен их повышенной водорастворимостью и другими практически важными свойствами, присущими алкиламмониевым («заряженным») амфифильным циклодекстринам, что, в случае ковалентного присоединения лекарственного средства, может способствовать его более эффективной и точечной доставке. Разработаны конкретные методики получения стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе -циклодекстрина и соединений, содержащих остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием. Впервые проведено сравнение диамидного и дихлорангидридного методов для циклофосфорилирования силильного производного -циклодекстрина. В случае применения циклофосфорилирующего средства – дихлорфенилфосфоната, обнаружено необычное явление десилилирования. Изучено влияние комплексов и коньюгатов -циклодекстрина с п-аминобензойной кислотой разного строения и состава на физиологическую активность и работоспособность, а также на содержание кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных.

Практическая значимость. На основе выявленных закономерностей алкилирования 6-галогендезокси--циклодекстринами нуклеофилов, содержащих терминальную диметиламиногруппу, можно получать оригинальные катионные производные -циклодекстринов, представляющие интерес для фармакологических исследований в разных направлениях. Предложены практические пути синтеза стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе -циклодекстрина и соединений, содержащих остатки лекарственных средств. Исследование фармакологических особенностей комплексов и коньюгатов -циклодекстрина с п-аминобензойной кислотой показало позитивное влияние на биоэлектрические и поведенческие показатели в условиях инструментального обучения и на содержание элементов кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных. На основе разработанных методик возможно создание лекарственных препаратов нового поколения, обеспечивающих высокоэффективную и точечную доставку лекарственных средств.

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждались на V Международной конференции по органической химии для молодых учёных (Санкт-Петербург, 2009), Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Украина, 2010).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 05-03-33083a, 08-03-00374a) и гранта Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ России (НШ - 5515.2006.3, НШ - 582.2008.3).

Публикации. По материалам диссертации имеется шесть публикаций, четыре статьи в журналах, три из них рекомендованных ВАК и два тезиса докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 19 рисунков и 47 схем. Список цитируемой литературы включает 147 наименований. Работа состоит из Введения и трёх разделов, каждый из которых включает соответствующий теме литературный обзор и обсуждение собственных результатов. Завершают работу Экспериментальная часть, Выводы, Список использованной литературы и Приложение, где приведены экспериментальные детали выполненных в ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» (г. Благовещенск) фармакологических испытаний.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  1. Катионные производные -циклодекстрина, содержащие остатки некоторых фармакологически важных кислот.

В настоящей работе мы исследовали методы получения на основе 6-галогенпроизводных -циклодекстринов 5, 7, 9 катионных производных, содержащих остатки некоторых фармакологически важных кислот: 1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислоты (2, HO-Y) (лекарственное средство препарата «Ибупрофен»), ацетилсалициловой кислоты (3, HO-W) (лекарственное средство препарата «Аспирин») и бензойной кислоты (4, HO-Z).

2 1-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота:

3 ацетилсалициловая кислота:

4 бензойная кислота


C некоторыми из них ранее в нашей лаборатории были получены коньюгаты с - и -циклодекстринами и показана перспективность их дальнейшего фармакологического исследования. В развитие этого направления представляло интерес присоединить остаток лекарственного средства к катионному фрагменту циклодекстринового каркаса с помощью спейсеров, среди которых были выбраны остатки 1,2-N,N-диметиламиноэтанола 10 и 1,3-N,N-диметиламинопропанола 11. Предполагается, что регулированием длины (n) и природы этого мостика можно добиться лучшего встраивания носителя лекарственного средства в липидную матрицу и облегчить преодоление биологических барьеров. Для получения галогенпроизводных 5, 7, 9 мы использовали разные подходы:

1 5


6 7

8 9

Пер-6-бром-пер-6-дезокси--циклодекстрин 5 получен с помощью реагента Вильсмейера-Хаака.

Тетра-6-бром-тетра-6-дезокси--циклодекстрин 7 получен через силильное производное -циклодекстрина 6.

Три-6-иод-три-6-дезокси--циклодекстрин 9 получен с использованием тозильного производного -циклодекстрина.

Нуклеофильные реагенты 12-17 для алкилирования, содержащие терминальную диметиламиногруппу и остаток лекарственного средства, получены нами путем обработки аминоспиртов 10, 11, имеющих различную длину углеродной цепи, хлорангидридом соответствующей кислоты в бензоле в присутствии гидрокарбоната натрия.

Синтез нуклеофильных реагентов 12-17

№ соединения Остаток кислоты n Выход, %
12 Y 2 84
13 W 2 83
14 Z 2 84
15 Y 3 85
16 W 3 85
17 Z 3 84

Соединения 12-17 выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы данными спектроскопии ЯМР 1Н, ТСХ и элементного анализа.

Алкилирование проводили в гомогенной среде в присутствии большого избытка алкилируемого реагента в ДМФА, так как производные 5, 7, 9 хорошо растворимы только в нём. При температуре 80С алкилирование приводило лишь к монопроизводным 18-20. Повышение температуры до 135С и времени выдержки реакционной массы позволило увеличить степень замещения до двух.





Синтез катионных производных -циклодекстрина 18-30

Реагенты № Про-дукта Т, °С Вре-мя, ч Оста-ток кисло-ты n m Выход, % Т пл. (разл.), °C Rf*(А)
5,7,9 12-17
5 12 18 80 6 Y 2 1 76 184-186 0.79
5 15 19 80 6 Y 3 1 81 179-180 0.73
9 15 20 80 6 Y 3 1 77 185-187 0.60
5 12 21 135 40 Y 2 2 75 158-160 0.70
5 15 22 135 40 Y 3 2 76 155-157 0.58
5 13 23 135 40 W 2 2 73 152-154 0.69
5 16 24 135 40 W 3 2 78 167-169 0.65
7 12 25 135 40 Y 2 2 75 173-175 0.71
7 15 26 135 40 Y 3 2 76 162-164 0.63
7 13 27 135 40 W 2 2 75 148-150 0.76
7 16 28 135 40 W 3 2 71 145-147 0.68
7 14 29 135 40 Z 2 2 74 175-177 0.56
7 17 30 135 40 Z 3 2 72 170-172 0.51


Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.