авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Индолы из 2-(2-аминоарил)фуранов: синтез и превращения в производные -карболина

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Пилипенко Аркадий Сергеевич

ИНДОЛЫ ИЗ 2-(2-АМИНОАРИЛ)ФУРАНОВ: СИНТЕЗ И
ПРЕВРАЩЕНИЯ В ПРОИЗВОДНЫЕ -КАРБОЛИНА

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Краснодар – 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО

Кубанский государственный технологический университет

Научный руководитель: доктор химических наук,

старший научный сотрудник

Бутин Александр Валерианович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,
профессор
Кайгородова Елена Алексеевна

доктор химических наук,
профессор
Гулевская Анна Васильевна

Ведущая организация: Ставропольский государственный
университет

Защита состоится «24» июня 2011 г. в 1430 часов на заседании
диссертационного совета Д 212.100.01 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350072 г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 94

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского
государственного технологического университета по адресу: 350072 г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А

Автореферат разослан «23» мая 2011 г.

Учёный секретарь
диссертационного совета,
кандидат химических наук, доцент Кожина Н.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Благодаря колоссальному разнообразию полезных свойств, которыми обладают гетероциклы, химия гетероциклических соединений неизменно остается важнейшим направлением органической химии. Производные -карболина, его гидрированные и аннелированные аналоги представляют собой менее изученный класс соединений по сравнению с их структурными изомерами -карболинами. Однако интерес к этому классу соединений в последние годы значительно возрос, что связано с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Так, производные -карболина проявляют противораковую, противомалярийную, противомикробную активность, обладают седативным и антидепрессантным действием. Например, алкалоид изокриптолепин, выделенный из отвара корней растения Cryptolepis Sanguinolenta, являющийся индоло[2,3-с]хинолином или, что тоже, бензо[c]--карболином метилированным по атому азота пиридинового цикла, проявляет ярко выраженною противомалярийную активность. В этой связи разработка методов синтеза производных -карболина представляется актуальной задачей.

Синтез новых производных -карболина с целью поиска среди них потенциальных лекарственных препаратов требует создания удобных и несложных путей синтеза исходных соединений. Среди многообразных методов построения -карболинового каркаса можно выделить метод основанный на построении пиридинового цикла на готовом индольном фрагменте. Удобными исходными соединениями для этих целей на наш взгляд являются функционализированные индолы, полученные на основе рециклизации фурановых соединений. В настоящем исследовании разработаны новые подходы к синтезу производных индола из 2-(2-аминоарил)фуранов и изучены их превращения в производные -карболина.



Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи "химическая структура – биологическое действие», а также по грантам «Внутримолекулярные протолитические и электрофильные реакции фуранов в синтезе гетеро- и карбоциклов» (грант РФФИ 07-03-00352-а), «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (АВЦП, проект № 2.1.1/4628), «Внутримолекулярные взаимодействия фурана с электрофильным углеродом - нестандартные пути синтеза веществ с потенциальной биологической активностью» (ФЦП, государственный контракт № П2347 от 17 ноября 2009 года), «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (грант РФФИ 10-03-0254а).

Целью работы является разработка подходов к синтезу производных индола на основе рециклизации 2-(2-аминоарил)фуранов, изучение влияния реакционных условий и строения субстратов на ход превращений, исследование трансформации 2-(2-оксоалкил)индолов в производные -карболина и синтез индолизино[7,6-b]индолов на их основе; а также трансформации 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов в производные индоло[2,3-с]хинолина.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- изучить реакцию рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола;

- изучить превращение 2-(2-аминоарил)фуранов в 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолы в условиях реакции Пикте-Шплингера;

- разработать методы получения производных -карболина на основе 2-(2-оксоалкил)индолов;

- создать метод получения производных индолизино[7,6-b]индола на основе производных -карболина;

- разработать метод синтеза производных индоло[2,3-с]хинолина из 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов.

Научная новизна. Изучено влияние характера защитной группы у атома азота, заместителя в 5-ом положении фурана и реакционных условий на ход рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола; определены границы применимости этой реакции. Показано, что 2-(2-оксоалкил)индолы являются удобными предшественниками -карболинов и индолизино[7,6-b]индолов. Найдено, что взаимодействие 2-(2-аминоарил)фуранов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера протекает через электрофильную рециклизацию фуранового цикла и приводит к образованию 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолов, тогда как в случае других 2-гетариланилинов это взаимодействие протекает по классическому пути циклизации и приводит к аннелированию пиридинового кольца к гетероциклу. Эта реакция является первым примером построения функционализированных индолов через формирование С2-С3-связи, протекающее в мягких кислых условиях. Показано, что восстановление 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)индолов железом в уксусной кислоте приводит к производным индоло[2,3-с]хинолина, при этом ароматизация пиридинового ядра происходит в результате отщепления молекулы ацетона.

Практическая значимость работы. На основе 2-(2-аминоарил)фуранов разработаны препаративные методы синтеза широко ряда производных 2-(2-оксоалкил)индола и 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндола, предложены новые методы синтеза производных -карболина, индоло[2,3-с]хинолина, алкалоида изокриптолепин и новой гетероциклической системы индолизино[7,6-b]индола. Все разработанные методы просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов, а полученные соединения являются перспективными для поиска веществ, обладающих биологической активностью.

Апробация работы результаты работы докладывались на XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008); международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009); международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Крым, 2010); 24-ом европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 2010).

Публикации. По материалам диссертации получен патент РФ, опубликовано 3 статьи и тезисы 5 докладов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа изложена на 149 страницах, содержит 97 схем, 29 таблиц и 2 рисунка. Список цитируемой литературы включает 226 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез производных -карболина и индолизино[7,6-b]индола

1.1 Синтез производных 2-(2-оксоалкил)индола

Исходными соединениями для синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов являются N-[2-(2-фурил)фенил]амиды 3. Эти субстраты получены из 2-алкил-5-(2-нитрофенил)фуранов 1, которые, в свою очередь, синтезированы по описанным методикам. Восстановлением нитропроизводных 1а-н гидразин-гидратом в присутствии Ni/Ренея в этаноле получены анилины 2а-н, обработка которых соответсвующими хлорангидридами в пиридине приводит к целевым амидам 3а-р (схема 1.1, таблица 1.1).

1

Схема 1.1

Таблица – 1.1 Выходы анилинов 2а-н и N-[2-(2-фурил)фенил]амидов 3а-р

Соединение 2,3 R1 R2 R Выход, %
2 3
а H CH3 Ts 85 65
б H C2H5 Ts 83 60
в Cl CH3 Ts 82 56
г Cl C2H5 Ts 90 63
д CH3 CH3 Ts 89 63
е OCH3 CH3 Ts 82 45
ж H C6H5CH2 Ts 89 66
з H 4-MeС6Н4СН2 Ts 89 78
и H 3,4-(МеO)2С6Н3СН2 Ts 87 61
к H CO2Et Ts 80 63
л H H Ts 92 56
м Cl CH2CH2CO2Me Ts 77 52
н CH3 CH2CH2CO2Me Ts 80 55
о CH3 CH3 Ac - 52
п CH3 CH3 Bz - 68
р CH3 CH3 Ms - 47

Для проведения рециклизации соединений 3 первоначально мы использовали условия, которые ранее с успехом применялись для превращения 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 4 в 2-(3-оксоалкил)индолы 6 - этанольный раствор хлороводорода (схема 1.2).

Схема 1.2

Кипячение соединений 3в,д,е в насыщенном этанольном растворе хлористого водорода (схема 1.3) приводит к производным индола 7в,д,е с низкими выходами (27-42%). Кроме того, в отличие от 2-[2-(тозиламино)­бензил]фуранов 4, рециклизация которых в данных условиях завершается за 10-40 мин, для 2-[2-(тозиламино)арил]фуранов 3 даже через 6 ч наблюдается неполное расходование исходных соединений. В результате из реакционной смеси наряду с индолами 7 были выделены исходные соединения 3в,д,е и дикетоны 8в,д,е.

Схема 1.3

Для лучшего понимания различий в поведении 3 и 4 мы сравнили возможные механизмы этих двух рециклизаций. Очевидно, что обе реакции протекают через протонирование фуранового цикла, с промежуточным образованием фураниевых катионов А и Б в случае бензилфуранов 4 (схема 1.2) и катионов В и Г в случае арилфуранов 3 (схема 1.3). Стабильность катионов A и Б примерно одинакова, поэтому протонирование бензилфуранов 4 протекает практически равновероятно по обоим -положениям фуранового цикла. Следовательно, концентрация катиона Б, превращение которого приводит к продукту реакции 6, в реакционной смеси достаточно велика, что обеспечивает высокую эффективность рециклизации бензилфуранов 4. Кроме того, оба катиона A и Б могут превращаться в дикетон 5, который также способен циклизоваться в индол 6 (схема 1.2). Действительно, ранее группой профессора Харченко В. Г. на основании кинетических исследований показано, что аналогичный процесс рециклизации фуранов в тиофены может протекать как в результате прямой нуклеофильной атаки H2S по фураниевому катиону, так и через промежуточное образование 1,4-дикетона. Напротив, катионы В и Г, образующиеся при протонировании 2-[2-(тозиламино)арил]фуранов 3 существенно различаются по устойчивости. Возможность делокализации положительного заряда на ароматическом фрагменте, несущем к тому же донорный заместитель, делает катион В существенно более стабильным, чем катион Г. В результате равновесная концентрация фураниевого катиона Г, являющегося интермедиатом при образовании индола 7, весьма мала, что ведёт, вероятно, к значительному увеличению продолжительности реакции и низкому выходу продукта. При этом как катион В, так и катион Г должны приводить к дикетонам 8. Вероятно, увеличение кислотности среды, в условиях кинетического контроля, приведет к более высокой концентрации нужного катиона Г.





Образование как индолов 7, так и дикетонов 8 в этих опытах говорит о том, что для эффективного образования индолов 7 требуются более жёсткие условия проведения реакции. Действительно, проведение реакции в кипящей ледяной уксусной кислоте в присутствии значительного избытка 70% HClO4 (1мл HClO4 на 10 мл уксусной кислоты) позволяет сократить время протекания реакции до 10-15 мин и существенно увеличить выходы индолов 7 (схема 1.4). При уменьшении времени реакции или использовании меньших количеств хлорной кислоты из реакционной смеси наряду с индолами 7 выделены дикетоны 8. В тоже время кипячение дикетонов 8в,д,е в найденных условиях с высоким выходом (до 80 %) приводит к индолам 7в,д,е.

Схема 1.4

Замена тозильной группы на мезильную не влияет на результат рециклизации: соединение 3p гладко превращается в индол 7p.

Рециклизация эфиров фурилпропионовых кислот 3м,н приводит к индолам, но сопровождается гидролизом сложноэфирной группы, в результате чего образуются 6-индолил-4-оксокарбоновые кислоты 7м,н (схема 1.5).

Схема 1.5

В то же время нам не удалось получить в этих условиях индолы 7к,л. В случае фурана через 40 мин в реакционной смеси наблюдалось лишь исходное соединение и значительное количество смолы. Причиной низкой реакционной способности являются, видимо, акцепторные свойства сложноэфирной группы, что затрудняет протонирование фуранового цикла, в результате чего преимущественно протекают побочные реакции. Протонирование же по незамещенному -положению фурана протекает очень легко, что, вероятно, приводит к быстрому раскрытию фуранового цикла и полному осмолению субстрата уже через 5 мин. Индолы не удалось выделить также при попытке осуществить рециклизацию арилфуранов 3о,п. Их нагревание как в уксусной кислоте в присутствии 70% хлорной кислоты, так и в насыщенном этанольном растворе хлороводорода приводит только к осмолению реакционной смеси. Мы полагаем, что причина этого кроется в том, что образующиеся в результате рециклизации ациламидов 3о,п N-ацилиндолы 7о,п в условиях реакции легко подвергаются деацилированию. Образующийся при этом 1Н-индол 9 в присутствии сильных кислот неустойчив и быстро подвергается осмолению (схема 1.6).

Схема 1.6

Структура и пространственное строение соединения доказаны методом РСА (рисунок 1.1).

 1 - Проекция пространственной-6

Рисунок 1.1 - Проекция пространственной модели молекулы соединения

в монокристалле


Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.