авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |

Соли 1,3диметил-2,4диоксо-1h,2h,3h,4h-пирано[4,3d]пиримидиния. синтез и реакции с нуклеофилами

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Коструб Владимир Владимирович

СОЛИ 1,3ДИМЕТИЛ-2,4ДИОКСО-1H,2H,3H,4H-ПИРАНО[4,3d]ПИРИМИДИНИЯ.

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону – 2009

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Цупак Евгений Борисович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Межерицкий Валерий Владимирович

доктор химических наук, профессор

Бутин Александр Валерианович

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится “ 13 ” ноября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в НИИ физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан “____” октября 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор химических наук Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Соли пирилия находят свое применение в различных областях химии. Они служат исходными веществами в синтезе гетеро- и карбоциклических соединений, выступают в роли катализаторов и аналитических реагентов. Среди перспективных классов солей пирилия следует выделить соли гетеро[c]пирилия, которые благодаря высокой реакционной способности открывают широкие возможности получения соединений различной структуры. До настоящего момента наиболее значительные результаты в этой области были связаны с исследованием систем, в которых пирилиевый цикл аннелирован с избыточным пятичленным гетероциклом или его бензаналогом. Cведения о системах, в которых пирилиевое кольцо конденсировано с шестичленным гетероциклом, практически отсутствуют, поэтому их синтез и изучение является актуальной задачей органической химии.

Среди шестичленных гетероциклов особое место занимает урацил (пиримидин-2,4-дион). Сам урацил и его многочисленные производные широко распространенны в живой природе и играют в ней важную роль. Например, 1,3диметилурацил присутствует как структурный фрагмент в молекулах природных алкалоидов, синтетических лекарственных препаратов и многих других соединений, проявляющих разностороннюю биологическую активность: противораковую, антибактериальную, противовирусную и т.д. Таким образом, разработка новых методов синтеза производных 1,3диметилурацила относится к практически важным задачам. В качестве одного из подходов к ее решению предлагается использование возможностей трансформации пирилиевого кольца, конденсированного с фрагментом 1,3диметилурацила, что в свою очередь делает необходимым поиск способов получения таких систем и изучение их реакционной способности.



Цель работы.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке путей синтеза солей гетеро[c]пирилия, содержащих в качестве гетероциклической компоненты ядро 1,3диметилурацила, и изучении их реакций с нуклеофилами.

Научная новизна и практическая значимость.

Разработаны удобные двустадийные способы синтеза неизвестных ранее солей 1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пирано[4,3-d]пиримидиния из доступных 5карбонил-1,3,6триметилурацилов.

Изучена реакционная способность полученных соединений при действии N-, O- и C-нуклеофилов: аммиака, первичных аминов, гидразина, фенилгидразинов, ароилгидразидов, азометинов, воды, малонодинитрила и нитрометана.

Предложены синтетические подходы к разнообразным производным 1,3диметилурацила: 1,3-диметилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионам, солям Nарил- и N-амино-1,3-диметил-2,4-диоксо-1H,2H,3H,4H-пиридо[4,3d]-пиримидиния, 1,3-диметил-1H-пиримидо[5,4-d][1,2]диазепин-2,4(3H,9H)-дионам, 7-амино-1,3диметил-2,4диоксо-6-циано-1H,2H,3H,4H-хиназолинам, 1,3-диметил-5-нитрометил-1,5-дигидро-2H-пирано[4,3d]пиримидин-2,4(3H)-дионам. Большинство соединений получено впервые, поэтому они представляют интерес для физико-химических исследований и в качестве потенциальных биологически активных веществ.

Методами рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов определено место нуклеофильной атаки в системе 5,7диарилпирано[4,3d]пиримидиния.

Апробация работы и публикации.

Основные результаты работы представлены на XV Менделеевской школе-конференции студентов, г. Волгоград, 2005 г.; Третьей международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», г. Черноголовка (Московская область), 2006 г.; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2007», г. Москва, 2007 г.; IV Ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, г. Ростов-на-Дону, 2008 г.; IX Международном семинаре по магнитному резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), г. Ростов-на-Дону, 2008 г.; Первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск, 2009 г.

По материалам диссертации опубликовано 7 статей и 6 тезисов докладов.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. В первой главе обобщены сведения о синтезе и свойствах солей гетеро[c]пирилия. Вторая глава содержит результаты собственных исследований автора. Третья глава – экспериментальная часть.

Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 77 схем, 19 таблиц и 13 рисунков. Библиография насчитывает 151 наименование.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез солей 1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пирано[4,3d]пиримидиния

В синтезах моноциклических и конденсированных солей пирилия общей заключительной стадией является циклизация 1,5дикарбонильных соединений или их производных в кислой среде. Для получения 1,5дикарбонильных производных 1,3-диметилурацила мы использовали 5карбонил-1,3,6триметил-урацилы.

В результате нагревания 5-ароил-1,3,6триметилурацилов 1 с избытком ароилхлорида в присутствии хлорида алюминия образуются 5ароил-1,3диметил-6[2(4метилфенил)-2оксоэтил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы 2a,b; а при длительном кипячении соединений 1 со смесью триэтилортоформиата и морфолина они превращаются в 5ароил-1,3диметил-6(2морфолиноэтенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы 3a-d (схема 1).

Схема 1

При обработке дикетонов 2a,b, равно как и енаминов 3a-d хлорной кислотой получены соли 5,7-диарил- 4a,b и 5-арил-1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пирано[4,3d]пиримидиния 5ad (схема 2).

Схема 2

Структура солей 4 и 5 установлена на основании данных спектроскопии 1Н ЯМР, ИК спектроскопии, масс-спектров, а также рентгеноструктурного анализа соединения 5a (рис. 1).

Рис. 1. Строение катионной части молекулы перхлората 5a

Данные РСА соединения 5a указывают на то, что катионная часть молекулы представляет собой плоскую бициклическую систему пиримидопирилия и фенильного заместителя, который образует с плоскостью пирилиевого ядра угол 54.

45°. Этот факт в совокупности с большим расстоянием между атомами C(5)C(13) (1.474 ), позволяет говорить о слабом сопряжении фенильного заместителя с кольцом пирилия. В свою очередь в системе пиримидопирилия под влиянием пирилиевого кольца изменены величины длин связей фрагмента C(4)-C(4A)-C(8A)-N(1) ядра пиримидиндиона по сравнению с таковыми в молекуле 1,3диметилурацила. Так, расстояния между атомами d(C(4)-C(4A)) = 1.479 и d(C(4A)-C(8A)) = 1.421 в соединении 5a оказались бльшими, чем длины соответствующих связей в 1,3диметилурациле (d(С(4)-С(5)) = 1.436 и d(С(5)-С(6)) = 1.331 ). В то же время, длина связи N(1)-C(8A) в катионе 5a составляет 1.342 , что на 0.036 меньше величины d(N(1)-C(6)) = 1.378 в молекуле 1,3диметилурацила. Последнее может свидетельствовать об участии электронов атома N(1) в распределении положительного заряда системы.

Мы нашли, что кетоны 1 вступают в конденсацию с ароматическими альдегидами, образуя 5ароил-1,3-диметил-6[2(4арил)этенил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы 6a-f. Обработка соединений 6a-f эквимолярным количеством брома в хлороформе приводит к бромидам 5,7диарилпирано[4,3d]-пиримидиния 7a-f (схема 3).

Схема 3

Попытки провести реакции по 6-метильной группе 5-формил-1,3,6триметилурацила 8, аналогичные превращениям, осуществленным в кетонах 1, оказались безуспешными, вероятно, по причине того, что более активная альдегидная группа вступает в побочные реакции с образованием смеси соединений, из которых целевой продукт выделить не удается. Для синтеза 6(2диметиламиноэтенил)-5формилурацила 9 мы прибегли к известной методике с использованием диметилацеталя диметилформамида [K. Hirota et al. // J. Heterocyclic Chem., 1988, 985-990] (схема 4).

Схема 4

Выделить соль 1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пирано[4,3d]-пиримидиния 10 в кристаллическом состоянии действием на енамин 9 сильными кислотами нам не удалось. Мы изучили изменения, наблюдавшиеся в спектре 1Н ЯМР реакционного раствора енамина 9 в CDCl3-CF3COOH (1:1), и установили, что формирование кольца пирилия соединения 10 завершается в течение 2 часов при комнатной температуре (схема 5).

Схема 5

В спектре реакционного раствора полностью исчезают сигналы протонов, принадлежащих винильному фрагменту и альдегидной группе, и появляются два дублета с величиной химсдвига 7.85 и 9.03 м.д. (J = 5.62 Гц) и синглет при 9.63 м.д., которые мы отнесли к сигналам протонов С(8)Н, С(7)Н и С(5)Н, соответственно. Строение трифторацетата пиримидопирилия 10 также подтверждено методом 13С ЯМР и экспериментом 1Н-13С HETCOR.

Невозможность выделения соединения 10 в кристаллическом виде, видимо, связана с тем, что оно способно существовать только в сильно кислой среде и при разбавлении гидролизуется. Для установления соотношения количества кислоты с трифторацетатом пиримидопирилия 10, при котором он устойчив, мы использовали способность его растворов флуоресцировать в УФсвете и нашли, что для образования и стабилизации иона 10 необходимо присутствие не менее 20 эквивалентов кислоты.

2 Реакции солей 1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пирано[4,3d]пиримидиния с нуклеофилами

2.1 Взаимодействие трифторацетата 1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4Hпирано[4,3d]пиримидиния с N-нуклеофилами

Для изучения реакционной способности соединения 10 мы генерировали его в хлороформном растворе трифторуксусной кислоты (1:1) и добавляли нуклеофил in situ. Было обнаружено, что соль 10 не реагирует с аммиаком и алифатическими аминами, однако при использовании в качестве реагента мочевины был выделен продукт, идентичный описанному ранее [K. Hirota et al. // Heterocycles, 1998, 871-882] пиридо[4,3d]пиримидину 11 (схема 6).

Схема 6

Трифторацетат пиримидопирилия 10 взаимодействует также с ароматическими аминами, гидразином и фенилгидразином, превращаясь в соли 6R1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пиридо[4,3-d]пиримидиния 12 (схема 7), строение которых доказано методами спектроскопии 1H и 13C ЯМР, ИК, и масс-спектров.





Схема 7

Таким образом, возможность протекания нуклеофильного замещения в хлороформном растворе трифторуксусной кислоты, по-видимому, определяется основностью реагента. Аммиак и алифатические амины являются более основными, чем мочевина, фенилгидразин и ароматические амины. В исследуемом растворе они полностью находятся в протонированной форме и не реагируют. Гидразин близок по основности к аммиаку и алифатическим аминам, однако он легко вступает во взаимодействие, благодаря наличию второго нуклеофильного центра, который, вероятно, не полностью протонируется в условиях эксперимента.

2.2 Взаимодействие солей 5-арил- и 5,7диарилпирано[4,3d]пиримидиния с аммиаком, первичными аминами, мочевиной и тиомочевиной

Перхлораты и бромиды пиримидопирилия 4a,b, 5a-d, и 7ac при действии аммиака в водно-спиртовом растворе претерпевают рециклизацию с образованием 5-арил- и 5,7-диарил-1,3диметилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов 13ai (схема 8).

Схема 8

Строение соединений 13a-i подтверждено данными спектроскопии 1Н ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрами, а пиридо[4,3-d]пиримидинов 13c-f – дополнительно встречным синтезом из енаминов 3a-d (схема 9).

Схема 9

В результате нагревания солей пиримидопирилия 4a,b, 5b,d, и 7a,d,f в уксусной кислоте с первичными аминами были получены соли Nарил-1,3-диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пиридо[4,3-d]пиримидиния 14a-g (схема 10).

Схема 10

Оказалось, что соединения 14 способны образовывать комплексы с молекулярным йодом. В настоящий момент на кафедре аналитической химии химического факультета Южного федерального университета проводятся исследования реакции комплексообразования бромидами 5,7диарил-пиридо[4,3-d]пиримидиния 14 молекулярного йода в растворах и в кристаллическом состоянии. Структура одного из комплексов, установленная методом рентгеноструктурного анализа, представлена на рисунке 2.

 Молекулярное строение дийодбромида-12

Рис. 2. Молекулярное строение дийодбромида 14e

Мы обнаружили, что взаимодействие бромида пиримидопирилия 7a с мочевиной и тиомочевинной протекает с потерей в ходе превращения нуклеофилами группы CXNH2. В качестве основного продукта нами был выделен 5,7дифенилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион 13g (схема 11).

Схема 11

2.3 Взаимодействие с гидразином

При нагревании перхлоратов 5-арилпиримидопирилия 5a-c с гидразином в уксусной кислоте образуются соли 6амино-5арил-1,3диметил-2,4диоксо-1H,2H,3H,4H-пиридо[4,3d]пиримидиния 15ac. Направление реакции не зависит от концентрации гидразина и времени ее проведения (схема 12).

Схема 12

Напротив, строение продуктов взаимодействия с гидразином бромидов 5,7-диарилпиримидопирилия 7a-c определяется условиями эксперимента. Так, кратковременное нагревание солей 7a-c с эквимолярным количеством нуклеофила приводит к рециклизации в гидробромиды 8арил-1,3диметил-5фенил-1Hпиримидо[5,4d][1,2]диазепин-2,4(3H,9H)-дионов 16a-c, которые вследствие низкой основности легко гидролизуются водой, давая нейтральные диазепины 17a-c (схема 13).

Схема 13

При обработке бромидов 7a-c в уксусной кислоте избытком гидразина в течение 30 минут наблюдается образование солей 6амино7арил-1,3диметил-2,4-диоксо-5-фенил-1H,2H,3H,4H-пиридо[4,3-d]пиримидиния 18ac (схема 14).

Схема 14

В последующих опытах было обнаружено, что соединения 18 образуются также при нагревании гидробромидов пиримидо[5,4d][1,2]диазепинов 16 с избытком гидразина (схема 15).

Схема 15

Превращение представляется как рециклизация диазепинового кольца, в которой нуклеофилом и нуклеофугом служит гидразин (схема 16).

Схема 16

Не исключено, что на одной из стадий реакции генерируется дигидразонный интермедиат A, который в результате элиминирования молекулы гидразина трансформируется в N-аминопиридиний 18. Результат реакции не зависит от того, к какому из атомов C(5) или C(8) направлена нуклеофильная атака, так как любой из этих вариантов приводит к одному интермедиату A.

Движущей силой процесса выступает стремление к превращению менее термодинамически выгодного диазепина в более стабильную ароматическую соль пиридиния. Это подтверждают результаты газофазных расчетов В3LYP/631G**, согласно которым бромид 6аминопиридо[4,3d]пиримидиния 18а устойчивей изомерного ему гидробромида пиримидо[5,4d][1,2]диазепина 16a на 11.8 ккал/моль.

2.4 Взаимодействие с фенилгидразинами и ароилгидразидами

Структура продуктов взаимодействия солей 5,7-диарилпиримидопирилия 7 с фенилгидразином, также как и с гидразином, зависит от условий проведения реакции.

При выдерживании бромидов 7a-c с фенилгидразином в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре происходит раскрытие пирилиевого цикла с образованием 1,3диметил-6(2оксо-2арилэтил)-5[фенил(фенилгидразоно)метил]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов 19a-c (схема 17).

Схема 17

Строение соединений 19a-c установлено с помощью спектроскопии 1Н ЯМР, ИК спектроскопии, масс-спектров и доказано методом РСА.

По данным РСА гидразон 19b кристаллизуется с одной сольватной молекулой этанола и двумя кристаллографически независимыми молекулами, которые представляют собой два различных конформера, отличающихся разворотом 4бромфенацильного заместителя относительно связи С(20)-С(6). На рисунке 5 показана структура одного из конформеров, связанного водородной связью с молекулой этанола.

Рис. 5. Молекулярная структура соединения 19b

Строение гидразонов 19 определенно указывает на предпочтительность нуклеофильной атаки положения 5 пирилиевого цикла системы 7 (схема 17).

В отличие от реакции бромидов пиримидопирилия 7 с фенилгидразином, которая протекает при комнатной температуре, нагревание солей 7a-c с реагентом в течение 2 часов приводит к 5,7диарил-1,3диметил-пиридо[4,3d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионам 13g-i (схема 18).

Схема 18

Структура соединений 13 подтверждена встречным синтезом с использованием в качестве исходных веществ пирилиевых солей 7 и водно-спиртового раствора аммиака (схема 8).



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.