авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |

Физико-химическое исследование взаимодействия ионов меди(ii) с некоторыми -лактамными антибиотиками

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Лапшин Сергей Владимирович

Физико-химическое исследование

взаимодействия ионов меди(II)

с некоторыми -лактамными антибиотиками

Специальность 02.00.04 – Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

ТВЕРЬ 2009

Работа выполнена на кафедре неорганической и аналитической химии

Тверского государственного университета

Научный руководитель: кандидат технических наук, доцент Алексеев Владимир Георгиевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Смоляков Владимир Михайлович, кандидат химических наук, доцент Добрынина Наталья Александровна
Ведущая организация: Ивановский государственный университет

Защита состоится «24» декабря 2009 г. в 15 час. 30 мин. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.263.02 при ГОУ ВПО «Тверской государственный университет»: 170002, г. Тверь, Садовый пер., 35, ауд. 226

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Тверской государственный университет» по адресу: 170000, Тверь, ул. Володарского, 44 А.

С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте ТвГУ http://university.tversu.ru/aspirants/abstracts.

Автореферат разослан «____»______________2009 г.

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских

диссертаций Д 212.263.02,

кандидат химических наук, доцент М.А. Феофанова

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Постоянно возрастающее число применяемых в медицине антибиотиков делает актуальным изучение их взаимодействия с катионами металлов, прежде всего входящих в состав химических веществ живых организмов. Анализ научной литературы показывает, что антибиотики могут образовывать с катионами металлов комплексные соединения, в результате чего изменяются химические свойства антибиотиков и их биологическая активность. Наиболее применимыми являются -лактамные антибиотики. По своему строению они подразделяются на две группы: антибиотики группы пенициллина и антибиотики группы цефалоспорина. К первой относятся ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, бензилпенициллин, оксациллин и др. Ко второй – цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон и др. Одним их наиболее интересных комплексообразователей являются ионы меди(II). Медь содержится в многих живых организмах (в том числе и человека), где играет важную роль в метаболизме.

Вместе с тем комплексообразование переходных металлов с антибиотиками изучено недостаточно. В литературе имеются данные о составе, строении и устойчивости их комплексов, но они не полны и зачастую противоречивы. Данные по комплексообразованию ионов меди(II) с некоторыми антибиотиками полностью отсутствуют.

Непрерывное увеличение числа антибиотиков, рост фальсифицированной продукции на рынке делает также актуальным создание методик количественного и качественного анализа лекарственных препаратов, основанных на знаниях их взаимодействия с различными катионами переходных металлов, в частности с катионами меди(II).



Целями данной работы являются:

1) Исследование комплексообразования ионов меди(II) с пенициллинами и цефалоспоринами.

2) Исследование влияния комплексообразования ионов меди(II) с пенициллинами и цефалоспоринами на гидролиз антибиотиков.

3) Разработка новых методик определения антибиотиков в различных лекарственных формах с использованием солей меди(II).

Задачи работы:

1) Изучение комплексообразования меди(II) с -лактамными антибиотиками потенциометрическим методом;

2) Изучение комплексообразования меди(II) с -лактамными антибиотиками спектрофотометрическим методом;

3) Поляриметрическое исследование кинетики гидролиза пенициллинов и цефалоспоринов в присутствии ионов меди(II) при различных условиях (pH, ионная сила раствора).

4) Разработка методик качественного и количественного определения антибиотиков с использованием результатов исследования их взаимодействия с ионами меди(II).

Методы исследований:

Комплексообразование в растворах антибиотиках исследованы методами потенциометрического титрования и спектрофотомерии в видимой области. Расчет констант равновесий выполнен в специализированной программе New DALSFEK (КСМ Soft, 200 г.). Исследование кинетики гидролиза -лактамных антибиотиков проведено поляриметрическим методом.

Научная новизна работы

Исследовано комплексообразование меди(II) с анионами типичных пенициллинов и цефалоспоринов, определены константы образования и спектральные характеристики комплексов.

Впервые исследована кинетика гидролиза пенициллинов в присутствии ионов меди(II) при различных значениях pH и ионной силы раствора.

Показано, что каталитическое действие ионов меди(II) обусловлено образованием комплекса с антибиотиком и последующим изменением его структуры.

Сделаны выводы о влиянии структуры антибиотика на устойчивость образующихся с медью(II) комплексов и кинетику их гидролиза.

Практическая ценность работы

Полученные величины констант устойчивости комплексов меди(II) с -лактамными антибиотиками позволяют сделать вывод, что эти соединения могут быть с успехом использованы для создания новых лекарственных препаратов. Больше всего это касается антибиотиков, имеющих аминогруппу, константы устойчивости комплексов меди(II) с которыми особенно высоки.

Результаты изучения кинетики гидролиза могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах неорганической и аналитической и физической химии ТвГУ.

Разработанные методики определения антибиотиков могут быть использованы на фармацевтических предприятиях, а также учреждениями, которые контролируют качество выпускаемых в продажу лекарственных средств.

Личный вклад автора

Автором работы самостоятельно были проведены все эксперименты, а также обработка и анализ результатов исследования.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на 14 конференциях:

на V Всероссийской конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов, 2005 г.; на XII Региональных Каргинских чтений, Тверь, 2005 г.; на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2005», Москва, 2005г.; на XIII Региональных Каргинских чтений, Тверь, 2006 г.; на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2006», Москва, 2006г.; на XVI Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», Екатеринбург, 2006г.; на XIV Региональных Каргинских чтений, Тверь, 2007г.; на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007», Москва, 2007г.; на X international conference on the problems of salvation and complex formation in solutions. Suzdal, 2007.; на VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке», Томск, 2007г.; на XV Региональных Каргинских чтений, Тверь, 2008г.; на конференции «Наукоемкие химические технологии – 2008», Волгоград, 2008г.; на XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», Екатеринбург, 2008г.; на IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке», Томск, 2008г.

Реализация результатов

Научные результаты диссертации использованы в учебном процессе при выполнении студентами химического факультета ТвГУ курсовых и выпускных работ, а также при выполнении проекта 2.1.1/6867 «Синтез и свойства новых наноструктурированных гидрогелей медицинского назначения на основе супрамолекулярных металлокомплексов» в рамках АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2010 годы)».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 статей (в том числе 2 статьи в журналах рекомендованных ВАК), 14 тезисов докладов.

Структура и объем работы

Диссертация представлена на 130, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, состоящего из 87 библиографических ссылок. Работа содержит 42 рисунка, 11 таблиц.

Основное содержание работы

Во «Введении» обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы основные цели и задачи диссертационного исследования, положения, выносимые автором на защиту.

В главе «Литературный обзор», приведен обзор научного материала по вопросам структуры, химических свойств, биологической активности и применения пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков, химических свойствах меди и ее биологической роли, роли ионов меди(II) в сольволизе пенициллинов и цефалоспоринов, а также о методах анализа -лактамных антибиотиках в различных лекарственных препаратах.

В главе «Экспериментальная часть» представлены результат исследования комплексообразования ионов меди(II) с наиболее распространенными антибиотиками; рассмотрено влияние кислотности среды и ионной силы раствора на кинетику гидролиза антибиотиков в присутствии ионов меди(II).

Исследование комплексообразования было проведено для шести широко используемых в России антибиотиков: четырех пенициллинов и двух цефалоспоринов.

Для проведения экспериментов использовали тригидрат ампициллина HAmp3H2O, натриевую соль карбенициллина Na2Carb («Ферейн», Россия), тригидрат амоксициллина HAxn3H2O, моногидрат цефалексина HCpxH2O («Hemofarm», Югославия), натриевую соль бензилпенициллина NaBzp («Биохимик», Саранск Россия), натриевую соль цефазолина NaCzl («Биосинтез», Пенза Россия).

Структурная формула пенициллинов Структурная формула цефалоспоринов

Таблица 1. Название и строение пенициллинов

Название Строение радикала
Бензилпенициллин (Bzp)
Карбенициллин (Carb)
Ампициллин (Amp)
Амоксициллин (Amx)

Таблица 2. Название и строение цефалоспоринов

Название R1 R2
Цефазолин (Czl)
Цефалексин (Cpx) –CH3

Исследование комплексообразования ионов меди(II) с антибиотиками было проведено pH- метрическим методом.

Во всех случаях соотношение Cu(II) : L в титруемых растворах составляло 1 : 5, что позволяло учесть возможность образования полилигандных комплексов.

Кривые титрования растворов, содержащих H2Amp+ (1) и H2Amp+ + Cu2+ (2), представлены на рис. 1. В области pH > 4, что соответствует добавлению 1 эквивалента NaOH и появлению в растворе анионов Amp-, отмечается существенное расхождение кривых. При этом визуально наблюдается изменение окраски титруемого раствора от бледно-голубой до сине-фиолетовой. Все это свидетельствует об образовании комплексных соединений. То же самое наблюдалось и при титровании растворов амоксициллина и цефалексина в присутствии ионов меди(II). Таким образом, pH- метрический эксперимент показывает, что ионы Cu2+ связывают в комплекс только анионы L- и не взаимодействуют с протонированными формами H2L+ и HL±.

 Кривые pH-метрического титрования.-10
Рис. 1. Кривые pH-метрического титрования. 1 - H2Amp±; 2 - H2Amp± + Cu2+ раствором NaOH 0.0477 М Рис. 2. Кривые pH-метрического титрования. 1 - H2Amx±; 2 - H2Amx± + Cu2+ раствором NaOH 0.0477 М




Рис. 3. Кривые pH-метрического титрования. 1 - H2Cpx±; 2 - H2Cpx± + Cu2+ раствором NaOH 0.0477 М Рис. 4. Кривые pH-метрического титрования. 1 – Na2Carb; 2 - Na2Carb + Cu2+ раствором HNO3 0.05 М

Систему Cu(II) – Carb2- не титровали раствором NaOH, т.к. в щелочной среде карбенициллин выпадает в осадок.

Рис. 5. Кривые pH-метрического титрования. 1 – NaBzp; 2 - NaBzp + Cu2+ раствором NaOH 0.0477 М Рис. 6. Кривые pH-метрического титрования. 1 – NaBzp; 2 - NaBzp + Cu2+ раствором HNO3 0.05 М
Рис. 7. Кривые pH-метрического титрования. 1 – NaCzl; 2 - NaCzl + Cu2+ раствором HNO3 0.05 М Рис. 8. Кривые pH-метрического титрования. 1 – NaCzl; 2 - NaCzl + Cu2+ раствором NaOH 0.0477 М

Во всех случаях присутствие в растворе ионов Cu2+ вызывает небольшое смещение кривой титрования в кислую область, что подтверждает образование металлокомплексов. В кислой среде наблюдается схождение кривых чистого антибиотика и антибиотика в присутствии ионов меди(II). Это объясняется тем, что идет разрушение комплексного соединения с присоединением протона к антибиотику.

Математическая обработка pH-метрических данных была проведена с использованием специализированной программы расчета химических равновесий New DALSFEK. В математических моделях были учтены равновесия: протонирование анионов антибиотиков, гидролиз ионов меди(II) (которые были введены как известные константы) и равновесия образования комплексных форм CuL, CuL2, Cu(OH)L, константы которых определялись в ходе расчета.

Комплексы CuL2 существуют в пренебрежимо малой концентрации и исключаются программой из расчета.

Значения констант протонирования анионов антибиотиков и константы образования гидроксокомплексов CuOH+ взяты из литературы: lg(HAmp) = 7.28, lg(HAmx) = 7.66, lg(HBzp) = 3.11, lg(HCpx) = 7.52, lg(HCarb) = 3.65, lg(H2Carb) = 6.46, lg(HCpx) = 7.52, lg(HCzl) = 2.87, lg(CuOH) = 6.7. Принимали lg(H2О) = 13.89, т.к. при 200С pKW = 14.16, а коэффициенты активности одновалентных ионов в 0.1 М растворе KNO3 составляют 0.735.

Расчет показал, что в исследованных системах возможно образование комплексов состава CuL и Cu(OH)L. Форма Cu(OH)L в системах с бензилпенициллином и карбенициллинов не образуется. Полученные значения логарифмов констант устойчивости, включая найденные программой доверительные интервалы, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Константы образования комплексов Сu(II) с анионами антибиотиков

L CuL+ Cu(OH)L
Amp- 5.1 ± 0.1 13.9 ± 0.1
Amx- 4.2 ± 0.2 13.3 ± 0.1
Bzp- 3.23 ± 0.02 -
Carb2- 3.07 ± 0.06 -
Cpx- 3.99 ± 0.04 12.6 ± 0.1
Czl- 4.13 ± 0.02 13.1 ± 0.1

Для всех изученных систем были сняты спектры в диапазоне 400 – 1000 нм. Полученные спектры, а также спектр аква-ионов меди(II) представлены на рис. 9 и рис. 10.

Рис. 9. Спектры растворов, содержащие: 1 – амоксициллин и ионы меди(II); 2 – бензилпенициллин и ионы меди(II); 3 – карбенициллин и ионы меди(II); 4 – цефалексин и ионы меди(II); 5 – аква-ионы меди(II); 6 – цефазолин и ионы меди(II) (кювета 5 см, спектрофотометр СФ-2000, pH = 7.5)

Рис. 10. Спектр раствора, содержащего ионы меди(II) и ампициллин (кювета 1 см, спектрофотометр СФ-2000, pH = 7.5)

Из спектров видно, что внесение антибиотика в раствор, содержащий аква-ионы меди(II), вызывает сдвиг максимума поглощения в коротковолновую область с уменьшением коэффициента молярного поглощения, кроме системы Cu(II) – Amp, где коэффициент молярного поглощения возрастает. Сдвиг максимума поглощения в коротковолновую область показывает, что имеется координация ионов меди(II) с лигандом сильного поля, которым может являться атом N аминной группы или атом О -лактамного кольца.

Таким образом можно предположить следующие структуры комплексных соединений:

 Предполагаемая структура-19

Рис. 11. Предполагаемая структура комплексного соединения меди(II) с ампициллином

 Предполагаемая структура-20  Предполагаемая структура-21
Рис. 12. Предполагаемая структура комплексного соединения меди(II) с амоксициллином и бензилпенициллином Рис. 13. Предполагаемая структура комплексного соединения меди(II) с карбенициллином


Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.