авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Ионные равновесия в растворах пенициллинов, цефалоспоринов и их металлокомплексов

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Алексеев Владимир Георгиевич

ИОННЫЕ РАВНОВЕСИЯ В РАСТВОРАХ

ПЕНИЦИЛЛИНОВ, ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ

Специальность 02.00.04 – Физическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

ТВЕРЬ 2010

Работа выполнена на кафедре неорганической и аналитической химии Тверского государственного университета

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Л.И. Ворончихина

доктор химических наук, профессор Е.В. Козловский

доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Н.П. Новоселов

Ведущая организация

Ивановский государственный химико-технологический университет

Защита состоится 8 апреля 2010 года в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.263.02 при Тверском государственном университете по адресу: 170002, Тверь, Садовый переулок, д.35, ауд. 226.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Тверского государственного университета по адресу: Тверь, ул. Володарского, 44 А. С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте ТвГУ http://university.tversu.ru/aspirants/abstracts.

Автореферат разослан «____» ____________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент Феофанова М.А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Пенициллины (пенамы) и цефалоспорины (цефемы) – две обширные, химически родственные группы антибиотиков. Молекулы всех пенициллинов и цефалоспоринов содержат четырехчленный бета-лактамный цикл, вследствие чего эти соединения относят к классу бета-лактамных антибиотиков. К этому классу относят также монобактамы, клавамы, пенемы, оксапенемы, карбапенемы, цефамицины, оксацефемы и карбацефемы, однако они не нашли пока такого широкого применения в медицинской практике, как пенициллины и цефалоспорины.

Природные и полусинтетические пенициллины были первыми антибиотиками, использованными в химиотерапии (с 1942 г.). C 1964 года в медицинскую практику были внедрены и полусинтетические цефалоспорины. На сегодняшний день пенициллины и цефалоспорины являются наиболее часто используемыми антимикробными препаратами. В медицинской практике применяются десятки препаратов этого типа, синтезируются новые антибиотики, более эффективные и химически устойчивые, менее токсичные. По оценкам специалистов эта ситуация сохранится и в обозримом будущем.

За прошедшие десятилетия химия пенициллинов и цефалоспоринов была изучена достаточно подробно, однако это касается в основном аспектов синтеза и молекулярного механизма действия. Этим вопросам посвящено большое число статей в периодических изданиях и ряд фундаментальных монографий. В значительно меньшей степени изучены растворы пенициллинов и цефалоспоринов, и происходящие в них процессы, которые можно отнести к областям физической и неорганической химии.

Бета-лактамные антибиотики применяются часто и в относительно больших дозах. Вследствие этого исследование их взаимодействия с другими веществами представляет значительный теоретический и практический интерес. Согласно литературным данным многие антибиотики в молекулярной или ионной форме способны образовывать устойчивые комплексы с катионами металлов. Образование металлокомплексов оказывает существенное влияние на антимикробную активность, токсичность, фармакокинетику, устойчивость к гидролизу и другие биологические и химические свойства антибиотиков. Эти эффекты хорошо изучены для тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков. Создан и успешно применяется принципиально новый металлокомплексный антибиотик бацитрацин. Кислотно-основные и лигандные свойства бета-лактамных антибиотиков и соответствующие закономерности «структура–свойство» пока изучены недостаточно, хотя все эти вещества являются органическими кислотами, содержат различные электронодонорные группы и потенциально способны к образованию донорно-акцепторных связей с катионами металлов. Литературный поиск показал, что проведенные исследования по этой теме разрознены и отрывочны, в СССР и РФ исследования в этой области ранее не проводились.



Целью данной работы было исследование кислотно-основных равновесий и равновесий комплексообразования в водных растворах пенициллинов и цефалоспоринов, выявление закономерностей изменения кислотно-основных и лигандных свойств этих антибиотиков в зависимости от структуры их молекул.

В связи с чем были поставлены следующие задачи:

обобщение и систематизация накопленного материала по исследованию кислотно-основных и лигандных свойств пенициллинов и цефалоспоринов;

определение концентрационных и термодинамических констант кислотно-основных равновесий в растворах типичных пенициллинов и цефалоспоринов, исследование влияния ионной силы раствора и природы фонового электролита на кислотно-основные равновесия;

исследование взаимодействия пенициллинов и цефалоспоринов с катионами-комплексообразователями различных типов (s-, p-, d- и f-элементы) в водном растворе, определение состава, устойчивости и области рН существования образующихся комплексов;

компьютерное моделирование структуры молекул и ионов пенициллинов и цефалоспоринов полуэмпирическими квантовохимическими методами;

разработка новых физико-химических методик анализа лекарственных форм пенициллинов и цефалоспоринов на основе особенностей их кислотно-основных свойств и взаимодействия с катионами металлов.

Методы исследований

Ионные равновесия в растворах антибиотиков исследованы методами потенциометрического титрования и спектрофотометрии УФ и видимой области. Расчет констант равновесий выполнен в специализированной программе New DALSFEK (KCM Soft, 2000 г.). Твердые продукты взаимодействия Hg(II) с пенициллинами исследованы методами ИК спектроскопии, термогравиметрии и рентгенофлуоресцентного анализа. Компьютерное моделирование молекулярных и ионных форм антибиотиков проведено полуэмпирическими квантовохимическими методами PM3 и PM6 с использованием программ Chem3D версии 8 (Cambridge Soft, 2003), MOPAC 2009 версии 9.211W (Stewart Computational, 2009) и HyperChem версии 8.0.3 (Hypercube Inc., 2007).

На защиту выносятся

Системный анализ данных о кислотно-основных и лигандных свойствах пенициллинов и цефалоспоринов, на основе которого впервые предложена классификация пенициллинов и цефалоспоринов по их кислотно-основным свойствам;

результаты экспериментального исследования кислотно-основных равновесий в растворах пенициллинов и цефалоспоринов: концентрационные и термодинамические значения констант равновесий, эффекты среды;

результаты экспериментального исследования равновесий образования металлокомплексов: данные о составе комплексов, значения констант их образования;

результаты компьютерного моделирования молекулярных и ионных форм пенициллинов и цефалоспоринов;

выводы о закономерностях во влиянии структуры молекул пенициллинов и цефалоспоринов на их кислотно-основные и лигандные свойства;

новые методики анализа лекарственных форм пенициллинов и цефалоспоринов, основанные на особенностях кислотно-основных свойств антибиотиков и их взаимодействии с катионами металлов.

Научная новина работы

Предложена структурно обусловленная классификация пенициллинов и цефалоспоринов по кислотно-основным свойствам, основанная на обобщении, систематизации и критическом анализе имеющихся данных о константах равновесий реакций кислотно-основного взаимодействия в водных растворах пенициллинов и цефалоспоринов.

На примере восьми широко используемых антибиотиков, относящихся к различным кислотно-основным типам и представляющих обе исследованные группы (4 пенициллина и 4 цефалоспорина, применяемых в России), впервые исследовано влияние ионной силы раствора и химической природы фонового электролита на константы кислотно-основных равновесий в растворах пенициллинов и цефалоспоринов, определены соответствующие концентрационные значения констант.

Впервые методом полуэмпирической квантовой механики проведено компьютерное моделирование энергетически выгодных конформаций ионов и молекул пенициллинов и цефалоспоринов, рассчитаны парциальные заряды атомов, длины и углы связей, дипольные моменты, энтальпии образования.

На основании полученных данных об эффектах среды с привлечением результатов компьютерного моделирования впервые определены термодинамические константы кислотно-основных равновесий в растворах исследованных антибиотиков методом экстраполяции к нулевой ионной силе по уравнениям теории Дебая-Хюккеля в третьем приближении.

Показано, что приблизительные константы кислотной диссоциации карбоновых кислот алифатического и ароматического ряда могут быть рассчитаны теоретически исходя из структурной формулы соединения. Найдена математическая зависимость экспериментально определенного значения pKa карбоновой кислоты от парциального заряда атома водорода карбоксильной группы, рассчитанного полуэмпирическим квантовохимическим методом PM6 с использованием программы MOPAC. Показано, что значения pKa карбоксильных групп пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков и химически родственных им дипептидов также подчиняются этой зависимости.

Исследованы лигандные свойства антибиотиков различных кислотно-основных типов на примерах взаимодействия с катионами Mn2+, Co2+, Ni2+, Cr3+ (переходные d-элементы), Ag+, Zn2+, Cd2+ (d10-элементы), Al3+ (p-элемент), Nd3+ (переходный f-элемент). Определен состав и устойчивость образующихся комплексных соединений. Комплексообразование бета-лактамных антибиотиков с ионами Ag+, Al3+, Nd3+, Cr3+ исследовано впервые. В остальных случаях существенно дополнены и уточнены имеющиеся литературные данные.

Практическая значимость. Заложены теоретические основы исследования взаимодействия пенициллинов и цефалоспоринов с лекарственными препаратами, содержащими соли и комплексные соединения металлов, создания принципиально новых металлокомплексных антибиотиков и разработки новых аналитических методик определения антибиотиков в различных объектах. На основе проведенного исследования кислотно-основных и лигандных свойств бета-лактамных антибиотиков предложено несколько новых методик количественного анализа лекарственных форм пенициллинов и цефалоспоринов.

Реализация результатов

Научные результаты диссертации использованы в учебном процессе при выполнении студентами химического факультета ТвГУ курсовых и выпускных работ, а также при выполнении проекта 2.1.1/6867 «Синтез и свойства новых наноструктурированных гидрогелей медицинского назначения на основе супрамолекулярных металлокомплексов» в рамках АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2010 годы)».

Апробация работы. Основные положения работы были доложены на следующих конференциях:

  1. XXI Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Киев, 10 – 13 июня 2003.
  2. IV Всероссийская конференция «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 23 – 25 июня 2003.
  3. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Казань, 21 – 26 сентября 2003.
  4. VII молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 6 – 11 июня 2004.
  5. Всероссийская конференция по аналитической химии «Аналитика России 2004». Москва, 27 сентября – 1 октября 2004.
  6. V Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 22 – 24 июня 2005.
  7. XV Международная конференция по химической термодинамике в России. Москва, 27 июня – 2 июля 2005.
  8. VIII Молодежной научная школа-конференция по органической химии. Казань, 22 – 26 июня 2005.
  9. Всероссийский симпозиум «Эффекты среды и процессы комплексообразования в растворах». Красноярск, 29 мая – 2 июня 2006.
  10. Х Международная конференция «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах». Суздаль, 1 – 6 июля 2007.
  11. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Москва, 23 – 28 сентября 2007.

Публикации по теме работы. Основное содержание работы опубликовано в 20 статьях, вышедших в различных научных журналах, из них 16 статей опубликовано ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 252 страницах, содержит 116 рисунков, 22 таблицы и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка цитируемой литературы. Диссертация имеет четыре приложения, объем которых составляет 426 страниц.

Основное содержание работы

Во Введении рассмотрены актуальность работы, поставлены цели и задачи исследования, обозначены положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Пенициллины и цефалоспорины

В главе 1 рассмотрено строение молекул пенициллинов и цефалоспоринов, методы их синтеза, применение в медицине.

пенициллины цефалоспорины






Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.