авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Хроматографическое и спектрофотометрическое определение тиоамидов на основе азолов и анализ продуктов их взаимодействия с молекулярным иодом

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Алешина Наталия Владимировна





ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ и спектрофотометрическое Определение тиоамидов НА ОСНОВЕ АЗОЛОВ И АНАЛИЗ ПРОДУКТОВ ИХ взаимодействия с молекулярным иодом


02.00.02 – Аналитическая химия







Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Краснодар 2012

Работа выполнена на кафедре аналитической химии химического факультета ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет».





Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Черновьянц Маргарита Сергеевна

Официальные оппоненты: Рувинский Овсей Евелевич, доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО “Кубанский государственный университет” (г. Краснодар), профессор


Мусорина Татьяна Николаевна, кандидат химических наук, ФГБОУ ВПО “Кубанский государственный университет” (г. Краснодар), старший научный сотрудник


Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Минздравсоцразвития России» (г. Пятигорск)

Защита диссертации состоится «22» мая 2012 г. в 14 часов в аудитории 231 на заседании диссертационного совета ДМ 212.101.16 при Кубанском государственном университете по адресу: 350040, г. Краснодар,
ул. Ставропольская, 149.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Кубанского государственного университета по адресу: 350040, г. Краснодар,
ул. Ставропольская, 149.

Автореферат разослан «__» апреля 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Киселева Наталия Владимировна

Общая характеристика работы


Актуальность работы. Получение и исследование свойств новых биологически активных соединений во многом зависит от уровня развития и достижений современной аналитической химии. Гетероароматические тиоамиды, синтетические органические вещества, способные участвовать в перехвате свободных радикалов благодаря наличию атома серы, а также биохимических редокс-процессах с участием иода, вызывают значительный практический интерес у специалистов-фармацевтов.



Специфические особенности антитиреоидной активности тиоамидов зависят от термодинамической устойчивости их молекулярных комплексов с иодом. Весьма актуальной задачей в этой связи представляется выявление корреляционной зависимости между структурой гетероароматических тиоамидов и их реакционной способностью по отношению к молекулярному иоду в полярных и неполярных средах. Представляет значительный интерес изучение протолитических свойств тиоамидов, а также оценка параметров связывания препаратов с транспортными белками плазмы крови, которые определяют фармакологическую активность лекарственных препаратов и во многом влияют на их распределение в организме. Малоизученными являются вопросы оценки антиоксидантной активности гетероароматических тиоамидов, взаимодействующих в организме с активными формами иода.

Среди методов определения биологически активных тиоамидов в лекарственных формах и биообъектах лидирующие позиции занимают методы хроматографии, особенно в сочетании с масс-спектрометрическим методом детектирования. Существующие на сегодняшний день аналитические методики определения этих веществ характеризуются весьма сложными способами пробоподготовки, включают предварительную экстракцию и дериватизацию. Поскольку большинство антитиреоидных препаратов при физиологических условиях существуют частично в биологически активной – ионной форме, то существует потребность в разработке простых в исполнении, высокочувствительных и экспрессных электрофоретических методик разделения и анализа, применимых для мониторинга лекарственных препаратов и биообъектов.

Цель работы заключалась в изучении физико-химических свойств гетероароматических тиоамидов с использованием зависимости «структура – свойство – антитиреоидная активность in vitro» и разработке на их основе комплекса методик идентификации и определения препаратов антитиреоидного действия: тиреостатиков – тиоамидов на основе тиазола, тиадиазола, триазола и тетразола.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- сравнительная оценка электронодонорной способности гетероциклических тиоамидов на основе тиазола, тиадиазола, триазола и тетразола по отношению к молекулярному иоду и определение констант устойчивости образующихся n-*-аддуктов в неполярной среде (хлороформе);

- исследование структуры, состава и свойств продуктов взаимодействия препаратов с молекулярным иодом в полярной и неполярной средах;

- оценка протолитических свойств и констант протолитических равновесий исследуемых соединений;

- изучение взаимодействия препаратов с белком-переносчиком (бычьим сывороточным альбумином) и расчет параметров связывания (число связывающих сайтов и константы ассоциации);

- изучение антиоксидантной активности гетероциклических тиоамидов на основе тиазола, тиадиазола, триазола и тетразола, оценка порядка и константы скорости реакции взаимодействия с хромоген-радикалом 2,2’-дифенил-1-пикрилгидразилом, разработка методики кинетического определения препаратов;

- идентификация гетероароматических соединений, основанных на зависимости их хроматографической и электрофоретической подвижности (методами ТСХ, ВЭЖХ и капиллярного зонного электрофореза) и спектроскопических характеристик (методами УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии) от природы гетероцикла;

- разработка методик определения препаратов методами высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и капиллярного зонного электрофореза (КЗЭ).

Научная новизна.

- Установлена взаимосвязь между структурой гетероароматических тиоамидов, их способностью формировать аддукты с иодом n-*-типа в неполярных средах и восстановительными свойствами по отношению к молекулярному иоду в водно-этанольных растворах;

- Изучены протолитические свойства тиоамидов (и ), установлена взаимосвязь между структурой тиоамидов и их протолитическими свойствами;

- Изучены молекулярные и кристаллические структуры продуктов взаимодействия препаратов (5-метил-1,3,4-тиадиазолин-2-тиона в хлороформе и 1,2,4-триазолин-3-тиона и 1-метилтетразолин-5-тиона в этанольном растворе) с элементным иодом;

- Изучена антиоксидантная активность гетероароматических тиоамидов, определены порядок и константа скорости реакции взаимодействия соединений с хромоген-радикалом 2,2’-дифенил-1-пикрилгидразилом. Разработана методика определения тиоамидов кинетическим методом;

- Исследовано связывание препаратов in vitro с белком-переносчиком (бычьим сывороточным альбумином) методом гашения флуоресценции, определены константы ассоциации молекулярных форм тиоамидов и сделано предположение о природе связывающих сайтов в молекуле белка.

- Установлены оптимальные условия идентификации, разделения и спектроскопического, хроматографического и электромиграционного определения гетероароматических тиоамидов.

Практическая значимость.

На основе современных методов физико-химического анализа разработаны условия идентификации, разделения и определения ряда гетероароматических тиоамидов, которые могут быть применены при биофармакологическом анализе и мониторинге биообъектов.

Выявлена зависимость антиоксидантной активности тиоамидов от природы гетероцикла и полярности растворителя. Разработана спектрофотометрическая методика кинетического определения тиоамидов в этанольных растворах, характеризующаяся хорошей прецизионностью и правильностью результатов.

Методом рентгеновского дифракционного анализа установлены кристаллические и молекулярные структуры продуктов взаимодействия препаратов: 5-метил-1,3,4-тиадиазолин-2-тиона в хлороформе и 1,2,4-триазолин-3-тиона и 1-метилтетразолин-5-тиона в этанольном растворе с элементным иодом.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты спектроскопических и потенциометрических исследований взаимодействия гетероароматических тиоамидов - производных тиазола, тиадиазола, триазола и тетразола - с молекулярным иодом в различных средах. Данные по установлению влияния структуры тиоамидов на устойчивость их n-*-комплексов с иодом в хлороформных растворах и восстановительную активность в водно-спиртовых растворах.

2. Данные по оценке влияния структуры тиоамидов на их протолитические свойства.

3. Результаты исследования равновесия и оценка констант ассоциации тиреостатических препаратов на основе тиазола, тиадиазола, триазола и тетразола с транспортным белком альбумином методом гашения флуоресценции.

4. Результаты исследования кристаллических и молекулярных структур соли пентаиодида бис(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)иодония и дисульфидов - 3,3'-дитиобис(1H, 2, 4-триазола) и 5,5’-дитиобис(1-метил-1H-тетразола) – продуктов взаимодействия тиоамидов с элементным иодом.

5. Комплекс разработанных спектроскопических (ИК-, УФ-, ЯМР-, масс-спектрометрия) и хроматографических (ТСХ, ВЭЖХ, КЗЭ) методик идентификации и определения гетероароматических тиоамидов.

6. Результаты исследования антиоксидантной активности тиоамидов на основе тиазола, тиадиазола, триазола и тетразола и методика их кинетического определения.

7. Практическое применение методики ВЭЖХ-УФ определения тиреостатика тиазолидин-2-тиона в моче здорового человека.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на VII Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды “Экоаналитика-2009” (Иошкар-Ола, 2009 г.), XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов” (Москва, 2010 г.), IV Международной научно-практической конференции “Наука и современность” (Новосибирск, 2010 г.), Всероссийской конференции “Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез” (Краснодар, 2010 г.), Всероссийской очно-заочной конференции “Современные проблемы естествознания” (Чебоксары, 2011), XXI Российской молодежной научной конференции “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2011 г.), XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов” (Москва, 2011 г.), VII Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды “Экоаналитика-2011” (Архангельск, 2011 г.).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ в виде 4 статей, которые входят в список журналов, рекомендованных ВАК, материалов докладов и конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Работа выполнена на 126 страницах машинописного текста, включающего 35 рисунков, 47 таблиц и библиографию из 127 наименований.


Основное содержание работы


Обзор литературы

Аналитический обзор состоит из двух разделов, посвященных структурной и аналитической химии гетероароматических тиоамидов – лекарственных препаратов тиреостатического действия. В первом разделе обобщены структурные исследования продуктов взаимодействия препаратов антитиреоидного действия (гетероароматических тиоамидов) с иодом. Показано (в основном по данным рентгеноструктурного анализа и Рамановской спектроскопии), что структурные параметры молекулярных комплексов зависят от типа гетероатома и характера заместителя в гетерокольце. Приведена модель ингибирующего действия препаратов-тиреостатиков на биосинтез гормонов щитовидной железы.

Во втором разделе представлены широко применяемые в фармацевтической и клинической практике методы идентификации и определения препаратов тиреостатического действия. На основе анализа приведенных в научной литературе данных сформулированы задачи для достижения поставленной в работе цели.


Объекты исследования


В работе исследовались традиционно используемые препараты и потенциальные тиреостатики – гетероароматические тиоамиды:

I-II: производные тиазола


R Название соединения
I H тиазолин-2-тион
II C6H5 4-фенилтиазолин-2-тион





III: производное тиазолина




IV-V: производные 1,3.4-тиадиазола

R Название соединения
IV H 1,3,4-тиадиазолин-2-тион
V CH3 5-метил-1,3,4-тиадиазолин-2-тион

VI-VII: производные 1,2,4-триазола

R Название соединения
VI H 1,2,4-триазолин-3-тион
VII CH3 4-метил-1,2,4-триазолин-3-тион

VIII: производное тетразола

1-метилтетразолин-5-тион

Исследование взаимодействия гетероароматических тиоамидов

с иодом в малополярных средах


Реакция между гетероароматическими тиоамидами и иодом в малополярных растворителях приводит к образованию n-* аддуктов, в основном состава 1:1, посредством донирования электронной плотности с ВЗМО тиоамида на НСМО молекулы иода.

В системе тиоамид – элементарный иод в хлороформе спектрофотометрическим методом сдвига равновесия исследовано образование молекулярных комплексов тиоамид-I2. Константы устойчивости молекулярных аддуктов () и количество молекул иода, координируемых одной молекулой тиоамида, рассчитывали с использованием функции «среднеиодное число» (), характеризующей количество молекул иода, координируемых одной молекулой тиоамида. Равновесная концентрация иода рассчитывалась из оптической плотности в максимуме полосы поглощения иода (510 нм) по уравнению , где – молярный коэффициент светопоглощения молекулярного иода; – толщина поглощающего слоя. Для каждой равновесной концентрации иода определено соответственное значение функции по уравнению , где CD - общая концентрация тиоамида. Если значения среднеиодного числа находятся в пределах 0<<1, то расчет констант устойчивости выполняется по формуле . Установлено, что в малополярной среде (хлороформе) исследуемые тиоамиды взаимодействуют с элементарным иодом, образуя молекулярные аддукты в соотношении 1:1, константы устойчивости которых представлены в логарифмических единицах в табл. 1.

Таблица 1

Результаты спектрофотометрического определения констант устойчивости

-комплексов тиоамидов (I-VIII) с молекулярным иодом в хлороформе

производные тиазола производное тиазолина производные 1,3,4-тиадиазола производные 1,2,4-триазола производное тетразола
I II III IV V VI VII VIII
lg 2.90 2.87 3.66 2.60 3.09 2.56 3.16 3.87


Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.