авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения (

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ПОДДУБНЫЙ ОЛЕГ ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С КАРБАМАТНОЙ ФУНКЦИЕЙ РЕАКЦИЕЙ

1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

(02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Астрахань – 2012

Работа выполнена на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Рябухин Юрий Иванович

(Астраханский государственный технический университет, зав. кафедрой общей, неорганической и аналитической химии)

доктор химических наук, профессор

Гончаров Владимир Ильич

(Ставропольская государственная медицинская академия, профессор кафедры общей и биологической химии)

Ведущая организация: Московский государственный университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

Защита диссертационной работы состоится «16» марта 2012 г. в 12 00 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, корпус 2, ауд. 201.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «14»февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор технических наук, профессор Каратун О.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка региоселективных методов синтеза новых скаффолдов биологически активных веществ, в особенности спирогетероциклов, на основе реакций циклоприсоединения является одной из проблем современной органической химии. Молекулы спирогетероциклов имеют жесткую пространственную структуру, что повышает потенциальную возможность их связывания с биомишенями. Реакции [3+2]-циклоприсоединения с участием симметричных диполярофилов (малеимида, эфиров фумаровой и малеиновой кислот), а так же с арилиденов, в отличие от несимметричных электронодефицитных диполярофилов протекают, как правило, однозначно, что определяется совпадением электронных и пространственных эффектов. В то же время, проблемы региоселективности [3+2]-циклоприсоединения к несимметричным диполярофилам, а также синтеза и применения новых 1,3-диполей и диполярофилов с карбаматной функцией остаются исследованными в недостаточной степени.

В связи с этим, изучение поведения полифункциональных производных N-арилкарбаматов, содержащих алкенильный и алкинильный фрагменты с получением новых азотсодержащих гетероциклических соединений, в том числе спирогетероциклических, в условиях реакции [3+2]-циклоприсоединения, является актуальной задачей.



Цель настоящего исследования заключалась в изучении региоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения оксидов нитрилов, азометин-илидов, азометинов, азометин-N-оксидов, диазоалканов к производным N-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами, исследование строения, свойств и направлений возможного практического применения синтезированных соединений.

Настоящая диссертационная работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения диазоалканов, N-илидов азотистых оснований, оксидов нитрилов, азометин-илидов и азометин-N-оксидов к производным N-арилкарбаматов, содержащим двойные и тройные связи, а также к родственным соединениям и выявлены специфические особенности протекания реакций.

Выявлено влияние электронных факторов и особенностей структуры 1,3-диполя на регионаправленность циклоприсоединения в изученных реакциях.

Установлены закономерности региоселективности циклоприсоединения к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату азометиновых илидов, генерированных из замёщенных по бензольному кольцу изатинов или нингидрина и аминокислот (L-пролина, саркозина).

Показана возможность региоселективного циклоприсоединения азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату при органокатализе L-пролином с получением новых спиропирролидинов.

Найдено, что циклоприсоединение N-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3Н-2-бензазепина к аллил-N-фенилкарбамату протекает регио- и стереоспецифично.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза азотистых гетероциклов с карбаматной функцией представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают высоким потенциалом биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что карбаматные производные изоксазолина, изоксазолидина и спиропирролидинов проявляют высокую антимикробную и противогрибковую активность.

Автор защищает:

- региоселективность и закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием производных N-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами;

- синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией;

- новые азотистые гетероциклы, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всерос. конф. по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009), I междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, 2009), IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии» (Астрахань, 2010), VII Всерос. конф. с молодежн. науч. школой «Химия и медицина, орхимед-2009» (Уфа, 2009), XLVI Всерос. конф. по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2010), Весерос. научно-метод. конф. с междунар. участием «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования, поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010), III междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2009), II междунар. конф. РХО им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010), IV междунар. науч. конф. «Современные аспекты химии гетероциклов» (С.-Петербург, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 5 статей в журнале, включенном в перечень ВАК, 17 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 130 наименований, 34 рисунков, 9 таблиц, 74 схем. Приложение содержит 27 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату

Синтез спирогетероциклических систем, включающих структурные фрагменты природных алкалоидов, является одной из важных проблем органической химии. Одним из наиболее эффективных методов образования С-С связей являются реакции [3+2]-циклоприсоединения.

Согласно литературным данным в реакциях [3+2]- циклоприсоединения к некоторым несимметричным диполярофилам, в частности к 3-[(Е)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонам, определяющими факторами региоселективности могут быть не только сильные пространственные, но и незначительные электронные факторы, а также отдаленные заместители, например, в азометиновых илидах. Региоселективность циклоприсоединения различных 1,3-диполей к N-арилкарбаматам с олефиновым и ацетиленовым фрагментами исследована в недостаточной степени. Изучение региоселективности реакций диполярофилов с карбаматной функцией в реакциях с различными 1,3-диполями позволит разработать синтетические подходы к получению новых сложно построенных азагетероциклических соединений, обладающих значительным потенциалом биологической активности.

Из функциональных производных N-арилкарбаматов, представляющих интерес в качестве диполярофильного компонента реакции, значительный интерес представляют карбаматы с алкенильным и алкинильным фрагментами.

С целью синтеза новых биологически активных соединений с карбаматной функцией в данной работе изучены реакции метил{4(3)-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов с диазометаном, фенил- и дифенил-диазометанами, этилдиазоацетатом, оксидами бензонитрилов, N-илидами азотистых оснований, азометиновыми илидами, азометин-N-оксидами, азометинами, а также некоторых циклических и ациклических азометин-N-оксидов с аллил- и пропаргил-производными N-фенилкарбаматов. Метил N-{4(3)-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматы получены альдольно-кротоновой конденсацией индол-2,3-диона с метил(4(3)-ацетилфенил)карбаматом в присутствии диэтиламина в абсолютированном этаноле с последующей дегидратацией продукта конденсации при нагревании в ледяной уксусной кислоте в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты.

3-[(E)-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолиноны представляют собой диполярофилы, в которых отсутствует совпадение электронных и пространственных факторов, что не позволяет прогнозировать регионаправленность в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. Анализ электронных эффектов показывает, что электронная плотность смещена к бензоильному фрагменту, в то время как пространственный фактор оказывает действие в противоположном положении кратной связи со стороны индолинонового фрагмента халкона.

Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение илида, генерированного из бромида фенацилизохинолиния (2) под действием триэтиламина, к карбамату (1) протекает региоспецифично с образованием спиросоединения (3) c выходом 73%.

Структура 3'-бензоил-5'-(4'-метоксикарбоксамидофенил)спиро[(индолин-2-он-3,1'-1',2',3',10b'-тетрагидропирроло[2',1']изохинолин)-2'-ил]метанона (3) подтверждается данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.

 В то же время циклоприсоединение в-1

В то же время циклоприсоединение в аналогичных условиях к диполярофилу (1) илида, генерированного из бромида фенацилпиридиния (4), приводит к получению метил 4-(2-бензоил-2-оксоспиро[циклопропан-1,3-индолин]-3-илкарбонил)фенилкарбамата (5) с выходом 78%.

Структура соединения (5) подтверждена ИК и ЯМР 1Н спектрами.

Реакция, вероятно, протекает с образованием промежуточного аддукта [3+2]-циклоприсоединения, который в условиях проведения реакции подвергается раскрытию пятичленного азагетероцикла и последующей рециклизации с отщеплением пиридина.

Циклоприсоединение N-илидов, генерированных из хлорида 4-нитробензилизохинолиния (6) и бромида 2-фенил-3Н-пиридо[1,2,3-d,e]хиноксалин-4-ония (7) под действием триэтиламина, к соединению (1) протекает также региоспецифично с образованием соответствующих спиросоединений 8, 9.





Отсутствие в спектрах ЯМР 1Н соединений 3,5,8,9 сигналов других возможных изомеров свидетельствует о региоспецифичности и высокой диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того факта, что регионаправленность процесса циклоприсоединения N-илидов азотистых оснований к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату (1) определяется пространственным фактором.

1.2. Циклоприсоединение азометин-илидов к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату

Известно, что обработка N-замещенных -аминокислот аренкарбальдегидами приводит к образованию высокореакционноспособных азометин-илидов, которые вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами.

С целью изучения степени общности этой реакции она была распространена нами на дицианоэтены (10а-г), а также на этил 2-циано-3-(3,4-диметоксифенил)акрилат (10д).

Установлено, что трехкомпонентные гетероциклизации этенов (10а-г) с L-пролином и карбонильными соединениями (11а-г) при кипячении в толуоле, а акрилата (10д) с саркозином и изатином при кипячении в диоксане приводят соответственно к замещенным 1-арилтетрагидро-1Н-пирролизин-2,2(3Н)-дикарбонитрилам (12a-г) и этил 3`-циано-4-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-2-оксоспиро[индолин-3,2-пирролидин]-3-карбоксилату (13). Согласно спектрам ЯМР 1Н соединений 12,13 циклоприсоединение протекает региоспецифично.

10д, R=CO2Et, Ar=3,4-(MeO)2C6H3; 12, Ar=Ph, R=CN, R=Н (a), Ar=4-ClC6H4, R=CN, R=3-PhOC6H4 (б), Ar=4-MeOC6H4, R=CN, R=2,4-ClC6H3 (в), Ar=4-Me2NC6H4, R=CN (г), R=3,4-(MeO)2C6H3 (д)

В развитие исследований по синтезу биологически активных соединений с карбаматной функцией изучены закономерности трехкомпонентных реакций с участием метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату (1).

Известно, что характер продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к 3-[(Е)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден]индолин-2-онам, нестабилизированных азометин-илидов к (Е)-2-арилиден(фурфурилиден)-1-тетралонам зависит как от природы диполярофилов, так и экспериментальных условий проведения реакций.

Ранее* показано, что 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илидов к (Z-) или (E-) оксиндолиденацетофенонам является стереоспецифическим процессом, а его региоселективность существенно зависит от условий проведения реакций.

Синтез новых функционализированных производных пирролидина важен с точки зрения создания библиотеки пептидомиметиков.

______________

* Serov A.B., Kartsev V.G., Alexandrov Yu. A., Dolgushin F.M. Rus. Chem. Bull., Int. Ed. 2005, 54, 2432.

Спиропирролидины проявляют широкий спектр биологической активности и среди них найдены соединения с антимикробной, противоопухолевой и антибиотической активностью, а также ингибиторы рецепторов NK-I человека.

В этой связи представлялось важным вовлечение в 1,3-диполярное циклоприсоединение новых 3-[(E)-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолинонов, в частности содержащих карбаматную функцию. Не менее важным, с нашей точки зрения, является изучение проблемы сохранения регионаправленности циклоприсоединения при вовлечении в трехкомпонентный синтез других N-замещенных -аминокислот и карбонильных соединений.

Нами установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение к карбамату с электронодефицитным алкенильным фрагментом (1) азометин-илидов, генерированных при термическом взаимодействии изатина и -аминокислот (саркозина и L-пролина), протекает региоспецифично с образованием спиросоединений (14,15). Процесс осуществляли нагреванием эквимолярных количеств реагентов в смеси 2-пропанол – вода (3 : 2, по объему) в течение 8 ч.

Структура спиросоединений (14, 15) подтверждена ИК и ЯМР 1Н спектрами. В спектрах ЯМР 1Н соединений (14, 15) наряду с индольным фрагментом присутствуют сигналы протонов пирролидинового фрагмента.

В спектрах ЯМР 1Н спиросоединений (14, 15) протон при атоме углерода, несущем бензоильную группу, проявляется соответственно в виде триплетного и дублетного сигнала в области 4.10 и 5.40 м.д.

В спектре ЯМР 1Н соединения (15) наряду с другими сигналами присутствует два триплетных сигнала двух протонов группы NCH2 при 2.53 и 2.67 м.д. (J 8.8 Гц), квартетный сигнал одного протона группы NCH при 4.64 м.д. и дублетный сигнал при 5.40 м.д., обусловленный протоном группы CHO. Эти данные согласуются с описанными в литературе параметрами спектров региоизомеров аналогичного строения.

В случае образования региоизомера альтернативной структуры, образующемся при син-экзо-присоединении диполярофила к 1,3-диполю, протон при атоме углерода, несущего ароильную группу, должен наблюдаться в спектре ЯМР 1Н в виде синглетного сигнала, а протоны группы NCH2 – в виде триплетного и квартетного сигналов. Отсутствие в спектре ЯМР 1Н спиросоединения 15 сигналов даже следовых количеств других возможных изомеров свидетельствует в пользу высокой диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

С целью изучения регионаправленности циклоприсоединения азометин-илида, генерированного из другого карбонильного соединения, нами осуществлена трехкомпонентная реакция карбаматного диполярофила (1), саркозина и нингидрина. Процесс осуществляли кипячением эквимолярной смеси реагентов в водном метаноле в течение 24 ч. Установлено, что взаимодействие протекает региоспецифично с образованием спиросоединения (16), которое образуется в результате реализации син-эндо-присоединения диполярофила к 1,3-диполю.

Структура соединения (16) подтверждена спектром ЯМР 1Н.

Образование 1,3-диполя in situ из нингидрина и саркозина может быть представлено следующим образом.

Процесс генерирования азометин-илида включает конденсацию карбонильного соединения с -аминокислотой и последующее декарбоксилирование образующихся аддуктов.



Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.