авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Синтез, строение, свойства азот- и серосодержащих производных некоторых гетероциклическихсоединений

-- [ Страница 1 ] --

УДК 547.298.61; 547.772.1; 547.789.13 На правах рукописи

Исабаева Гулсим Максутовна


Синтез, строение, свойства азот- и
серосодержащих производных некоторых гетероциклических
соединений

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат


диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Мулдахметов З.М.

кандидат химических наук

Кулаков И.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Искакова Т.К.

кандидат химических наук,

доцент Кокжалова Б.З.

Ведущая организация: Алматинский технологический

университет

Защита состоится « 31 » марта 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «___» февраля 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.


ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Прогрессирующий рост ряда заболеваний, в том числе и ранее неизвестных (атипичная пневмония, свиной грипп и т.д.), вызванный в значительной степени ухудшением экологической обстановки во многих странах мира, настоятельно требует интенсификации поиска новых высокоэффективных лекарственных средств. Для нашей Республики в то же время продолжает оставаться проблема создания собственной фарминдустрии, способной обеспечить население необходимыми медицинскими препаратами. Актуальность этой проблемы отражена в выступлении Президента РК Н.А. Назарбаева на заседании 12-съезда партии "Нр Отан", в которой была озвучена программа подъема до конца 2014г. фармацевтической индустрии Казахстана и доведения рынка продукции собственными лекарственными препаратами до 50% от их общего числа.

Для решения этой непростой задачи требуются усилия многих специалистов, в том числе, и в области органической химии, занимающихся поиском, разработкой и созданием новых биологически активных соединений. Одним из самых перспективных и интенсивно развивающихся направлений в создании биологически активных соединений является синтез и модификация синтетических гетероциклических соединений, многие из которых являются аналогами природных нуклеотидов. Особый интерес в этом плане представляют азот- и серосодержащие биологически активные гетероциклические соединения, которые находят широкое применение не только в медицинской практике в качестве эффективных препаратов широкого спектра действия, но и в сельском хозяйстве, ветеринарии и других областях. Среди многочисленных N-, S-содержащих гетероциклов заслуживают особого внимания производные пиразола, тиазола, пиридина, 3,4-дигидро­пиримидинтиона, многие из которых еще не изучены в плане их полной фармакологической активности и интенсивно начинают исследоваться. В связи с этим синтез и поиск новых биологически активных соединений в ряду азот- и серосодержащих гетероциклических соединений, содержащих, кроме того, в структуре полифункциональные фармакофорные заместители, следует считать весьма актуальным.



Степень разработанности проблемы. Гетероциклические соединения представляют самый обширный и важный в практическом отношении класс органических соединений. Они широко распространены в природе, где играют огромную роль в таких ключевых процессах жизнедеятельности, как передача наследственных признаков, дыхание, фотосинтез, работа ферментативного аппарата. Неудивительно, что интенсивные исследования гетероциклических соединений ведутся во всех промышленно развитых странах, в том числе и с развитой фарминдустрией. Общим вопросам химии гетероциклов посвящены обстоятельные работы и монографии Р.Эльдерфилда, А.Н.Коста, В.И.Иванского, Г.И.Жингиету, Л.Пакетт, Дж.Джоуль, Г.Смит, а также многочисленные работы O.Kappe, А.Ф.Пожарского, Г.А.Толстикова, Б.А.Трофимова, И.П.Белецкой, Л.И.Беленького, А.В.Аксенова, И.П.Скрастиньш, В.Д.Орлова и многих других.

Связь работы с планом государственных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в Институте органического синтеза и углехимии РК по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2008 гг. гос.рег.№ 0106 РК 01031); «Синтез и изучение закономерностей направленной химической модификации новых полифункциональных серо- и галогенсодержащих биоактивных соединений на основе углеводов» (2009-2011 гг. гос. рег. №0109РК00430).

Цель работы заключается в поиске и разработке целенаправленного синтеза новых азот- и серосодержащих гетероциклических производных, сочетающих в своей структуре физиологически активные полифункциональные фармакофорные заместители, в изучении механизма их образования, установлении строения и реакционной способности, а также в проведении скрининговых исследований биологической активности некоторых синтезированных соединений.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

  • взаимодействием 3,5-диметилзамещенного пиразола с некоторыми изотиоцианатами в мягких условиях получены и охарактеризованы новые тиомочевинные и тиазолиновые производные, установлено пространственное строение продукта циклизации 5-(бромметил)-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-дигидротиазола;
  • изучено нуклеофильное замещение 4-бром-3,5-диметилпиразола 2,6-дибром-, 2,6-дихлор- и 2,6-дийод-4-нитроанилидами 2-бромуксусной кислоты;
  • проведена конденсация (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил)метанамина с моносахаридами d-глюкоза и d-галактоза;
  • синтезированы новые аминоацильные производные алкалоида цитизин и биогенного амина морфолин, содержащие в своей структуре физиологически активный 5-бромпиридиновый цикл;
  • изучена особенность реакции взаимодействия бензилдитиокарбамата триэтиламина с n-нитрофенилоксираном в циклический 3-бензил-5-(4-нитро­фенил)­тиазол-2(3H)-тион, установлено, что на процесс ароматизации тиазолиди­нового кольца в тиазолиновое на конечной стадии реакции существенное влияние оказывает наличие нитрогруппы в исходном реагенте или добавленное извне;
  • осуществлен синтез -N-(метакрилоилкарбамотиоил)­изоникотин­гидразида и изучена его внутримолекулярная гетероциклизация под действием аминов в соответствующее -N-(5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин-2-ил) производное, строение которого доказано рентгеноструктурным анализом;
  • проведено алкилирование 4-арилзамещенных 3,4-дигидро­пиримидин(1Н)-2-тионов метиловым эфиром хлоруксусной кислоты, установлено, что в процессе реакции происходит циклизация в бициклические 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]­пиримидины, строение одного из которых доказано РС-анализом;
  • на основе 1,4-дигидропиридинового цикла осуществлен синтез дизамещенного производного алкалоида цитизин;
  • проведены первичные скрининговые испытания соединений на ростстимулирующую и антибактериальную активности.

Практическая значимость работы. Осуществлен синтез и установлено строение 24 новых полифункциональных азот- и серосодержащих гетероциклических производных 3,5-ди- и 1,3,5-триметилзамещенного пиразола, пиридина, тиазолин-2тиона, 1,3-тиазина, тиазоло[3,2-a]­пиримидина, представляющих огромный интерес в качестве объектов изучения теоретических и препаративных вопросов органической химии, а также дальнейшего изучения их биологической активности. Разработаны и изучены оптимальные методы их получения, установлены некоторые аспекты и механизмы их образования, биологическая активность, а также пространственное строение трех производных, сведения о которых пополнят базу данных БАВ и Кембриджский Банк структурных данных, что существенно позволит облегчить установление взаимосвязи «структура-биоактивность».

На защиту выносятся следующие основные положения:

- результаты разработки оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых полифункциональных производных некоторых азот- и серосодержащих гетероциклов;

- результаты обоснования протекающих механизмов внутримолекулярной гетероциклизации и образования новых производных гетероциклов с использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР 1Н-, ЯМР 13С-спектроскопия, масс-спектрометрия и РСА);

- результаты исследования первичной биологической активности полифункциональных производных некоторых N- и S-содержащих гетероциклов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане» (Караганда, 2008), на Международной конференции по химии и химической технологии «VI Беремжановские чтения» (Караганда, 2008), на XI молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), на II Международной научной конференции «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане», (Алматы, 2008), на международной научной конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений" (Ташкент, 2009) и на Международной научно-практической конференции «Наука и ее роль в современном мире» (Караганда, 2010).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в рекомендуемый список ККСОН МОН РК, 3 из них в журнале «Известия НАН РК. Серия химическая», 1 статья в «Химическом Журнале Казахстана», 3 статьи в международном журнале «Химия Гетероциклических Соединений» и 6 материалов и тезисов международных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, в которой представлены данные литературного обзора, результаты обсуждения собственных работ и экспериментальных данных, заключения, списка использованных источников и приложения. Объем диссертации 121 страница, в том числе 22 рисунка и 20 таблиц, список использованной литературы включает 104 наименования. В приложении представлены восемь актов испытаний биологической активности.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Общая характеристика азот- и серосодержащих гетероциклических соединений

В данном разделе приведен литературный обзор по химии и биологической активности выбранных классов N,-S- содержащих гетероциклических производных (пиразола, тиазола, пиридина, 3,4-дигидро­пиримидинтиона и 1,4-дигидро­пиридина).

2 Синтез, строение, свойства азот- и серосодержащих производных некоторых гетеро­циклических соединений

2.1 Синтез тиомочевинных и тиазолиновых производных пиразола

Среди гетероциклических соединений, вследствие препаративной доступ­ности, особое место зани­мают производные пиразолов. За последние годы это вызвано все большим применением его производных в качестве лекарствен­ных препаратов, красителей, люминесцентных веществ. Среди фармацевтических препаратов с пиразольным гетероциклом особое значение приобрели произ­водные антипирина, амидопирина и анальгина, проявляющие жаропони­жающее и болеутоляющее действие. Обнаружена также высокая противо­диабетическая активность 1-замещенных производных 3,5-диметил­пиразола. В то же время, на основе базового пиразольного фрагмента, соединения, содержащие тиомоче­винные или тиоамидные группировки, в литературе практически не описаны.





С этой целью нами на основе 4-бром-3,5-диметилпиразола осуществлено взаимодействие с аллилизотиоцианатом, 2,3-дибром­пропил­изотиоцианатом, 4-бромбензоилизотиоцианатом и 2-фуранкарб­оксо­изотиоцианатом. Синтез ациль­ных изотиоцианатов проводили препаративно удобным методом in situ (без выде­ле­ния), нагреванием соответствующих хлорангидридов с KSCN в среде ацетона.

Установлено, что реакция 4-бром-3,5-диметилпиразола с выбранными изотиоцианатами, в отличии от простых и более основных алициклических и ароматических аминов, протекает продолжительнее и требует нагрева реакционной смеси до 50 0С. При использовании в реакции с 4-бром-3,5-диметилпиразолом и 3,5-диметилпиразолом 2,3-дибром­пропилизотиоцианата, как и было ранее описано происходит внутримолекулярная гетероциклизация промежуточно образующейся 2,3-дибромпропилзамещенной тиомочевины.

Полученные с выходом 96 и 65% бромметильные тиазолиновые производные 3,5-диметилпиразола (4) и 4-бром-3,5-диметилпиразола (5) представляют собой хорошо кристаллизующиеся белые кристаллические вещества, растворимые во многих органических растворителях.

В ИК-спектрах полученных соединений (1-5) присутствуют полосы поглощения в области 1545-1535см-1 и 1685-1689 см-1, характерные для C=S группы и для амидной группы C(O)NH. В спектре ЯМР 1Н соединения (1) в области 2,08 и 2,15 м.д. присутствуют интенсивные узкие синглеты почти эквивалентных CH3- протонов пиразольного кольца. Аллильные протоны СН2= тиомочевинного фрагмента проявляются четким квартетом дублетов в области 5.10-5.35 м.д. с КССВ J1 = 17,01 и J2 = 10,2 Гц. Метиновый протон при двойной СН= связи проявляется сложным мультиплетом с центром 5,91 м.д. В масс-спект­ре соединения (1) с m/z и относительной интенсивностью Jотн.(%) помимо двух пиков молекулярного иона 273, 275 [М]+(10,5%) имеются фрагменты распада молекулы по N-C(S) связи с базовым 4-бром-3,5-диметилпиразольным фрагментом: 176, 174 (100%), а также другие осколки: 242, 240 (70%), 95 (39%), 41 (62%), 39 (90%).

С целью установления пространственного строения молекулы 5-(бромметил)-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-дигидротиазола (4) проведено его рентгено­структурное исследование 1. Общий вид молекулы (4) приведен на рисунке 1.

Рисунок 1 – Пространственное строение молекулы (4)



Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:









 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.