авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 |

Новые методы в оценке качества сульфаниламидов (дифференциальная сканирующая калориметрия, термогравиметрический анализ, нарушенное полное внутреннее отражение,

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

БАЛЫКЛОВА КСЕНИЯ СЕРГЕЕВНА

НОВЫЕ МЕТОДЫ В ОЦЕНКЕ КАЧЕСТВА СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
(ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ СКАНИРУЮЩАЯ КАЛОРИМЕТРИЯ,
ТЕРМОГРАВИМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ,
НАРУШЕННОЕ ПОЛНОЕ ВНУТРЕННЕЕ ОТРАЖЕНИЕ,
БЛИЖНЯЯ ИНФРАКРАСНАЯ СПЕКТРОСКОПИЯ)

14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат
диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна
доктор фармацевтических наук Титова Анна Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Харитонов Юрий Яковлевич
доктор фармацевтических наук Емшанова Светлана Витальевна

Ведущая организация:

ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ОАО «ВНЦ БАВ»)

Защита состоится: « » 2011 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.09 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (ЦНМБ) по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект д. 49.

Автореферат разослан «_____»_______________2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема обеспечения качества лекарственных средств сохраняет свою актуальность как на национальном, так и на международном уровне. Это обусловлено расширением их номенклатуры в первую очередь за счет увеличения воспроизведенных лекарственных средств, вовлечением в сферу обращения наряду с лекарственными препаратами фармацевтических субстанций. В условиях рыночного развития экономики страны в производство лекарственных средств включаются предприятия, не занимавшиеся ранее фармацевтическим производством, и использующие различные технологичные схемы получения лекарственных средств.

Многообразие технологических процессов получения как субстанций, так и лекарственных препаратов на различных заводах привело к существованию на фармацевтическом рынке лекарственных средств одного наименования, но изготовленных по разным технологиям и вследствие этого различающихся по наличию или отсутствию полиморфных форм, сольватов и/или кристаллогидратов, что влияет на их биодоступность и ряд технологических характеристик.



Сульфаниламиды, несмотря на появление новых антибактериальных средств, регулярно назначаются при различных инфекционных заболеваниях. В настоящее время на фармацевтическом рынке России в обращении находится 10 наименований сульфаниламидов, субстанции производятся на 10 предприятиях, а готовые лекарственные формы – на 25.

Современные требования к качеству лекарственных средств характеризуются тенденцией к получению новых или дополнительных данных о свойствах и химических превращениях лекарственных веществ в составе лекарственных форм с помощью таких методов, которые еще не получили широкого распространения в фармацевтическом анализе и контроле процесса производства. К таким методам относятся ИК-спектроскопия в вариантах нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) и ближ-ней инфракрасной спектроскопии (БИК), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА).

Метод НПВО, в отличие от общепринятого варианта ИК-спектроскопии пропускания в дисках калия бромида или суспензии в масле, не требует специальной пробоподготовки образца и может быть использован в качестве экспресс-метода в испытаниях на подлинность лекарственных средств.

В последнее время возрос интерес к ближней области ИК-спектроскопии (БИК), но ее место в системе контроля качества лекарственных средств до конца не определено.

Термоаналитические методы анализа (ДСК и ТГА) находят практическое применение в анализе полиморфных форм веществ, для выявления различий в технологии получения субстанций и определения полиморфных форм веществ или примесей в лекарственных формах.

Таким образом, обоснование применения данных методов в системе контроля качества и производства лекарственных средств является актуальным и своевременным.

Цель и основные задачи исследования

Целью настоящего исследования является изучение возможности использования комплекса методов термического анализа (ДСК, ТГА) и ИК-спектроскопии (НПВО, БИК) для оценки качества лекарственных средств из группы сульфаниламидов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

– изучить кривые ДСК и ТГА субстанций и лекарственных форм сульфаниламидов различных заводов-изготовителей;

– изучить в сравнительном аспекте ИК-спектры пропускания и НПВО субстанций и лекарственных форм сульфаниламидов для обоснования использования метода НПВО в испытаниях на подлинность лекарственных веществ;

– дать сравнительную оценку БИК-спектров субстанций и лекарственных форм сульфаниламидов с помощью визуального метода анализа;

– провести хемометрическую обработку полученных БИК-спектров с помощью дискриминантного и кластерного видов анализа и на основании полученных результатов построить модели распределения «БИК-спектр – наименование субстанции» и «БИК-спектр – наименование препарата»;

– обосновать возможность применения БИК-спектроскопии для установления принадлежности лекарственного средства конкретному заводу-изготовителю.

Научная новизна результатов исследования

С помощью комплекса методов термического анализа и ИК-спектроскопии получены новые данные о свойствах лекарственных веществ группы сульфаниламидов.

Методом ДСК и ТГА доказано присутствие примесей метастабильных полиморфных форм в субстанциях и таблетированных формах стрептоцида и норсульфазола. В образцах субстанции сульгина выявлено присутствие примесей метастабильных полиморфных форм и кристаллогидратов и/или сольватов, а в таблетках сульгина – только кристаллогидратной и/или сольватной формы.

Методом ДСК установлено, что при плавлении сульфацил-натрия, норсульфазола, этазола происходит необратимая аморфизация; стрептоцида, сульгина, сульфалена, сульфадимезина, сульфадимезин-натрия, сульфаметоксазола – рекристаллизация, а стрептоцид растворимый, норсульфазол-натрий и сульфадиметоксин плавятся с разрушением. Отмечено, что при повторном нагревании сульфадимезина и сульфадимезин-натрия происходит их рекристаллизация.

Результаты исследования образцов сульфаниламидов различных серий и предприятий-изготовителей, полученные методом ДСК, свидетельствуют о неоднородном составе стрептоцида, стрептоцида растворимого, сульфацил-натрия, норсульфазола и фталазола, что может быть обусловлено некоторыми различиями в технологии их получения.

Показано, что НПВО- и БИК-спектры сульфаниламидов субстанций и однокомпонентных таблеток практически совпадают и могут быть использованы для подтверждения подлинности лекарственных веществ в составе лекарственных форм.

В НПВО- и БИК-спектрах комбинированных препаратов, содержащих сульфаметоксазол и триметоприм (400 мг + 80 мг), прослеживаются преимущественно полосы сульфаметоксазола; триметоприм проявляется лишь в виде малоинтенсивных полос при 1231 и 6814 см-1.

Полученные БИК-спектры субстанций и лекарственных форм были подвергнуты дискриминантному анализу с помощью программы «TQ Analyst» (критерием различия было расстояние Махаланобиса). На основании полученных результатов построены модели распределения анализируемых объектов по принадлежности их соответствующим предприятиям-изготовителям. Показано, что продукция одного наименования конкретного завода-изготовителя неоднородна от серии к серии, в то же время отмечена близость расстояния Махаланобиса для образцов одного наименования разных заводов-изготовителей. В ряде случаев с помощью дискриминантного анализа доказана принадлежность лекарственных веществ соответствующим заводам-изготовителям (субстанции: стрептоцида растворимого производства ОАО «Усолье-Сибирский ХФК», норсульфазола фирм «Шанхай Ю Ксинг Файн Кемикал Ко» и «МИР-ФАРМ», сульфадимезина фирмы «Хемофарма Усти», таблеток сульфадимезина производства ОАО «Ирбитский ХФЗ» и ОАО «Мосхимфармпрепараты» имени Н.А. Семашко).

Практическая значимость результатов исследования. На основе методов термического анализа и ИК-спектроскопии получены новые данные, характеризующие свойства и состав субстанций сульфаниламидов, используемых для получения лекарственных препаратов.

Разработаны методики подтверждения подлинности сульфаниламидов в субстанциях и лекарственных формах с помощью метода НПВО, апробированные в филиалах Федерального Государственного учреждения «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора (г. Красноярск, г. Ростов-на-Дону), рекомендованные для использования предприятиями и организациями, осуществляющими выпуск и контроль лекарственных средств.

Результаты исследования образцов фталазола методом ИК-спектроскопии использованы при разработке проекта соответствующей фармакопейной статьи для ГФ XII.

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования предприятиями методов ДСК, ТГА, НПВО и БИК для контроля технологических процессов получения лекарственных средств и обеспечения выпуска однородной и стандартной продукции.

Апробация работы

Результаты работы доложены на итоговой научной конференции студентов и молодых исследователей «Татьянин день» в 2009 и 2010 гг., на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на международной научно-практической конференции «Ботанические сады в 21 веке: сохранение биоразнообразия, стратегия развития и инновационные решения» в 2009 г.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – «фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 – в журналах, рекомендованных ВАК.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической и токсикологической химии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова «Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств» (номер госрегистрации 01.2.006 06 352).





Положения, выносимые на защиту:

– новые данные о составе субстанций сульфаниламидов, полученные методами ДСК и ТГА;

– обоснование использования метода НПВО для подтверждения подлинности сульфаниламидов в субстанциях и лекарственных формах;

– обоснование применения комплекса методов НПВО и БИК с целью установления изготовителя субстанций и лекарственных форм и выявления фальсифицированной продукции;

– результаты хемометрической обработки БИК-спектров.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (4 главы), общих выводов, списка литературы и приложений (14 страниц). Диссертация включает 27 таблиц и 122 рисунка. Библиографический список содержит 210 источников, из них 156 на иностранном языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследования и методы анализа

Объекты исследования: стрептоцид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, сульгин, норсульфазол, норсульфазол-натрий, фталазол, этазол, сульфален, сульфадимезин, сульфадимезин-натрий, сульфадиметоксин и сульфаметоксазол. Общее количество серий образцов составило 167, из них 117 серий – субстанции и 50 серий – промышленные лекарственные формы (таблетки, порошки, мазь, глазные капли). В работе использовались образцы лекарственных средств, отвечающие требованиям действующей нормативной документации (ФСП или НД).

Исследование термическими методами проводилось на приборах с модулями DSC822e и TGA1 фирмы «Mettler Tolledo» в диапазоне температур от 0 до 500 °С, с использованием системы термического анализа STARe (2005 г). Работа проводилась согласно следующей схеме: вначале исследовали образец при стандартном режиме нагревания (от 30 до 300 °С со скоростью 5 °С/мин). Появление пиков на кривой ДСК свидетельствовало об изменении энтальпии, связанных с фазовым переходом вещества. Для установления однородности пиков нагревание проводили

со скоростью 1 и 100 °С/мин. Термическую устойчивость пиков изучали нагреванием от 30 °С до температуры максимума пика, последующем охлаждением образца до 30 °С и повторным нагреванием до 300 °С (скорость нагревания была постоянной – 5 °С/мин) [Титова А.В., 2008]. Исследование соединения термогравиметрическим методом (ТГА) дало дополнительную информацию о возможной природе отмеченных пиков.

Исследование в средней и ближней ИК-области проводилось на приборах ИК-Фурье спектрометр Digilab Co Pharmalyzir (США) с приставками для получения спектров пропускания в дисках калия бромида и для получения НПВО-спектров и ИК-Фурье спектрометр Antaris II фирмы Thermo Electron Corporation (Интертек, США) с интегрирующей сферой.

Термоанализ сульфаниламидов (ДСК и ТГА)

В результате проведенного исследования установлено, что пик на термограммах субстанции и таблеток стрептоцида с максимумом при температуре около 164,0 °С является фазовым переходом вещества из кристаллической формы в жидкую. Процесс плавления стрептоцида является обратимым и после плавления вещество восстанавливает свою кристаллическую структуру. Кроме данного пика на термограммах обнаружены низкоинтенсивные пики, свидетельствующие о присутствии в стрептоциде метастабильных полиморфных форм, которые после плавления переходят в основную форму. Их присутствие подтверждено плавлением образца со скоростью нагревания 100 °С/мин (рис. 1). Примесь полиморфной формы была обнаружена также на термограммах таблеток стрептоцида. Термограммы субстанции стрептоцида растворимого различных серий и заводов-изготовителей имеют различия в области фазового перехода вещества, что возможно, связано с разрушением структуры.

а)б)в)

г)д)е)

Рис.1. Термограммы ДСК и ТГА субстанций стрептоцида при стандартном режиме (а, б) (30-300-5 °С/мин) и со скоростью нагревания 100 °С/мин (г, д); термостабильность (в); термограммы ДСК таблеток стрептоцида (е)

На термограммах ДСК всех образцов субстанции сульфацил-натрия четко видны два эндотермических пика с разной интенсивностью. По характеру термограмм ДСК исследуемые образцы сульфацил-натрия были разделены на две группы. На термограммах образцов первой группы между указанными пиками присутствует широкий эндотермический пик, а на термограммах второй группы – многочисленные низкоинтенсивные пики. Форма пиков и их поведение при различных режимах нагревания позволяют предположить, что первый пик (144,0 °С) на термограммах сульфацил-натрия является плавлением кристаллогидратной формы, второй – удалением растворителя (179,8 °С), третий пик (266,7 °С) – фазовым переходом кристаллической формы сульфацил-натрия, которая плавится с аморфизацией. Микроскопическое исследование субстанций сульфацил-натрия выявило различия по форме и размеру кристаллов между исследуемыми образцами (рис. 2).

а)б)в)

г) д)

е)

Рис.2. Термограммы ДСК и ТГА субстанций сульфацил-натрия первой (а) и второй (б) группы при стандартном режиме (30-300-5 °С/мин) и со скоростью нагревания 1 °С/мин (в); термостабильность (г); микроскопия (4х10) первой (д) и второй (е) группы образцов сульфацил-натрия

Из термограммы сульгина следует, что анализируемый образец содержит несколько полиморфных форм, одна из которых является кристаллогидратом и/или сольватом, две другие – собственно полиморфными формами. Установлено, что температура плавления сульгина в таблетках и субстанциях практически совпадает (рис. 3).

а)б)в)

Рис.3. Термограммы ДСК и ТГА субстанций сульгина (а); термостабильность (б); термограмма ДСК таблеток сульгина (в)

Результаты анализа методом ДСК субстанций норсульфазола свидетельствуют о наличии двух полиморфных форм, которые после плавления аморфизуются. По характеру термограмм ДСК образцы норсульфазола были разделены на две группы. В первой группе одна из полиморфных форм плавилась при 163,4 °С, а во второй – при 170,9 °С. В таблетках температура плавления норсульфазола не изменяется (рис. 4).

а)б)в)



Pages:   || 2 | 3 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.