авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 |

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений n-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Собин Фёдор Владимирович

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

n-ГЕТЕРИЛАМИДОВ 4-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Пермь – 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, доцент

Пулина Наталья Алексеевна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент

Игидов Назим Мусабекович

ГОУ ВПО «Пермская государственная

фармацевтическая академия Росздрава»

доктор фармацевтических наук, профессор

Марданова Людмила Геннадьевна

ГОУ ВПО «Пермский государственный

университет»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «26» апреля 2011 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Автореферат разослан «24 » марта 2011 г.

Ученый секретарь И.А. Липатникова

диссертационного совета,

кандидат фармацевтических наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач фармацевтической науки является создание и усовершенствование лекарственных препаратов, позволяющих преодолеть такие проблемы, как полипрагмазия, неэффективность монотерапии при различных заболеваниях, антибиотикорезистентность микроорганизмов, обнаружение дополнительных побочных эффектов медицинских препаратов и др. Существенный вклад в её решение вносит целенаправленный синтез новых органических веществ и проведение биологического скрининга в ряду полученных соединений.

Интерес к химии N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) связан с наличием в структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного и гетероциклического фрагментов, что позволяет проводить целенаправленный синтез молекул с введением фармакофорных групп. Биологический скрининг производных АрПК за последнее десятилетие позволил обнаружить перспективные соединения с противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, антимикробным действием при низкой токсичности и определить основные направления их химической модификации. Известные методы синтеза нуждаются в доработке и требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов. Важное теоретическое и практическое значение имеют реакции N-гетериламидов АрПК с ароматическими аминами, замещенными гидразинами, гидразидами карбоновых кислот, гидразонами кетонов, гидроксиламином и галогенами, которые ранее не изучены или же проведены на единичных примерах. Для повышения биологической доступности препаратов большое значение представляет также синтез водорастворимых соединений. Принимая во внимание повышенный интерес исследователей к модификации биологически активных веществ путем комплексообразования с различными металлами, введение в молекулу исходных N-гетериламидов АрПК новых эссенциальных металлов может привести к потенцированию их фармакологического действия и выходу на новые виды активности.

Таким образом, изучение синтеза, химических свойств, биологической активности и зависимости «структура-активность» в ряду N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных является актуальным.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных, полученных на основе реакций с нуклеофильными реагентами, бромом, дихлоридами марганца, кобальта, никеля.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

  1. Осуществить целенаправленный синтез N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, содержащих в своем составе потенциально биологически активный гетероциклический фрагмент с двумя гетероатомами.
  2. Изучить взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидроксиламином, фенилгидразином, гидразидом изоникотиновой кислоты, гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила).
  3. Получить водорастворимые соединения на основе реакции 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гетероциклическими аминами.
  4. Исследовать взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с бромом.
  5. Получить металлокомплексные соединения на основе реакции N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с дихлоридами марганца, кобальта, никеля.
  6. На основании полученных результатов фармакологического скрининга синтезированных соединений выявить вещества, обладающие высокой противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, гипогликемической и антикоагулянтной активностью, а также изучить взаимосвязь их строения с биологическим действием.

Научная новизна. Получены ранее неизвестные N-гетериламиды АрПК, содержащие в структуре фрагменты 5-хлорбензоксазола, бензотиазола и тиазолина, а также N-гетериламиды 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот. Впервые изучено взаимодействие N-гетериламидов АрПК и ароматических аминов с образованием N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, находящихся в растворе в енаминокетонной форме с преобладанием Z-изомера. Осуществлен синтез N-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2-(4-пиридил-карбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, существующих в растворе в двух или трех таутомерных формах. Выявлено, что направление реакции не меняется при взаимодействии N-гетериламидов АрПК с гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила, в результате чего выделены соответствующие 2-метиленгидразинопроизводные. Установлено, что в реакции N-гетериламидов АрПК с гидроксиламином могут быть образованы два типа продуктов, в зависимости от условий проведения эксперимента. Изучена реакция комплексообразования N-гетериламидов АрПК с дихлоридами марганца, кобальта, никеля и установлена бидентатная О-О координация исходных амидов. Новизна исследования подтверждена 3 патентами РФ на изобретение.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные препаративные методы синтеза N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-ге-териламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых и 5-арилизоксазол-3-кар-боновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2-(4-пиридилкарбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-(1-R-2-оксо-3-индолинилиденгидразино)- и 4-арил-2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]марганца, кобальта, никеля, которые просты по выполнению и могут быть использованы при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 120 неописанных в литературе соединений. Установлены некоторые закономерности биологической активности от химического строения, которые могут быть использованы в дальнейшем поиске биологически активных веществ в ряду производных N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедр фармацевтической химии очного факультета ГОУ ВПО ПГФА Росздрава и кафедры природных и биологически активных соединений ГОУ ВПО ПГУ.

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 22 работах, из них: 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 7 статей в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, 8 тезисов докладов научных конференций, получены 3 патента РФ на изобретение.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на итоговых научных конференциях ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (Пермь, 2006, 2007, 2010); на региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008), «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на конференциях международного уровня: «Загрязнение окружающей среды, адаптация, иммунитет» (Нижний Новгород, 2008), «Молодь та медицина майбутнього» (Винница, 2008), «Здоровье семьи – XXI век» (Хургада, 2009), «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), «International Conference сhemistry of nitrogen containing Heterocycles» (Харьков, 2009), «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2010) и других конференциях.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 163 страницы машинописного текста состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения собственных исследований (глава 2), экспериментальной химической части (глава 3), изучения полученных данных по биологической активности синтезированных соединений (глава 4), выводов, литературы, приложения. Список литературы включает 178 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 38 таблиц и 8 рисунков.

На защиту выносятся:

  1. Синтез и строение новых N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых и 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, содержащих биологически активные группировки.
  2. Результаты исследования химического поведения N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с ароматическими аминами, фенилгидразином, гидразидом изоникотиновой кислоты, гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила, гидроксиламином, бромом, дихлоридами марганца, кобальта, никеля.
  3. Установленные взаимосвязи строения и биологической активности синтезированных соединений, а также выбор перспективных веществ для дальнейших фармакологических испытаний.

Основное содержание работы

Глава 1. Является литературным обзором по синтезу, строению, свойствам и биологической активности N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Глава 2. Содержит описание результатов проведенных исследований.

    1. Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бу-теновых кислот

Для синтеза исходных соединений нами была использована известная реакция 5-арилфуран-2,3-дионов (1а-г) с гетероциклическими аминами в среде инертного растворителя при эквимолярном соотношении реагентов. В качестве гетериламинов при получении новых соединений были взяты: 2-амино-5-хлорбензоксазол, 2-аминобензотиазол и 2-аминотиазолин. В результате реакции выделены N-гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (2а-ю):

Спектральные характеристики новых N-гетериламидов 2с-ю свидетельствуют о существовании соединений в кристаллическом состоянии в форме производных 2-бутеновых кислот с прочной внутримолекулярной водородной связью (ВВС) Н-хелатного типа. По данным спектров ЯМР1Н, гетериламиды 2с,ч,ш,э в растворе ДМСО-d6 енолизованы нацело и содержат 100% кетоенольной формы, в то время как гетериламиды 2т-ц,щ,ю содержат также 5-16% -дикетонной формы.

    1. Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот

N-гетериламиды АрПК в реакцию с ароматическими аминами ранее не вовлекались. Нами установлено, что амиды 2л,о,ф,ч взаимодействуют с п-анизидином и п-толуидином при эквимолярном соотношении реагентов с образованием N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот (3а-д):

Согласно данным спектров ЯМР1Н, производные 3а,в,г содержат в растворе ДМСО-d6 100% Z-кетоенаминной формы, а соединения 3б,д существуют как равновесные смеси двух Z- и Е-кетоенаминных таутомерных форм с преобладанием Z-изомера (92-95%).

    1. Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бу-теновых кислот с фенилгидразином и гидразидом изоникотиновой кислоты

Для введения дополнительных фармакофорных фрагментов в структуру N-гетериламидов 2 их реакцией с фенилгидразином и изониазидом получены N-гетериламиды 4-арил-2-фенилгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот (4а-д) и 4-арил-2-(4-пиридилкарбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (5а-и), соответственно:

Характерные полосы поглощения в ИК-спектрах производных 4,5 свидетельствуют о вероятном наличии в кристаллах этих соединений прочной ВВС Н-хелатного типа в форме Z-изомеров. Данные спектроскопии ЯМР1Н свидетельствуют о том, что соединения 4,5 существуют в растворе ДМСО-d6 в двух или трех таутомерных формах. Их состав определяется, в первую очередь, строением гетериламидного фрагмента, а также характером заместителя в арильном радикале. Так, Z-кетоенгидразинная форма наблюдается в растворе всех соединений и её содержание составляет 82-100%. При введении электроноакцепторного заместителя в пара-положение бензольного кольца (например, у соединений 4г, 5в,д) таутомерное равновесие, как правило, смещается в сторону её меньшего содержания, и в растворе наблюдается ещё один или два таутомера (Е- кетоенгидразинная, -кетогидразонная формы).

    1. Реакции N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидразонами кетонов

Нами установлено, что N-гетериламиды АрПК 2 взаимодействуют с гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила с образованием, соответственно, N-гетериламидов 4-арил-2-(2-оксо-3-индолинилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (6а-л), N-гетериламидов 4-арил-2-(1-метил-2-оксо-3-индолинилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (7а-ж), N-гетериламидов 4-арил-2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (8а-г):

Спектральные характеристики производных 6-8 доказывают их структуру и согласуются с данных родственных соединений 4,5.

    1. Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых и 5-арилизоксазол-3-карбоновых кислот

Нами установлено, что при взаимодействии N-гетериламидов 2 с гидроксиламином образуются N-гетериламиды 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бу-теновых кислот (9а-ж) и N-гетериламиды 5-арилизоксазол-3-карбоновых кислот (10а-д) (метод А):

Вероятно, строение конечных продуктов синтеза определяется условиями проведения эксперимента. При кратковременном нагревании реакционной смеси основными продуктами реакции являются 2-оксимопроизводные 9а-ж, а в более жестких условиях образуются производные изоксазола 10а-д. Так, нами осуществлен перевод N-(2-бензотиазолил)амида 9ж при длительном нагревании в циклическое производное 10д с высоким выходом (метод Б).

    1. Получение металлокомплексных соединений Mn (II), Co(II), Ni(II) на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

Ранее проведена химическая модификация N-гетериламидов АрПК путем комплексообразования с дихлоридами меди, цинка, кадмия, ртути. Это позволило усилить терапевтическое действие лигандов, выйти на новые виды биологической активности и получить малотоксичные соединения. В продолжение исследований нами синтезированы соответствующие бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]марганец (11а-ж), кобальт (12а-н), никель (13а-м) при взаимодействии N-гетериламидов АрПК 2 с дихлоридами марганца, кобальта, никеля.

Данные атомно-абсорбционного анализа, масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой, термогравиметрических исследований, а также квантово-химических расчетов свидетельствуют о том, что N-гетериламиды АрПК в реакции комплексообразования координируются Mn(II), Co(II), Ni(II) как бидентатные О-О лиганды и образуют с ними продукты с делокализованными кратными связями в шестичленных хелатных циклах:

    1. Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-3-бром-2,4-диоксо-бутановых кислот

Прямым взаимодействием амидов 2з,к,м,ф-ю с бромом получены N-гетериламиды 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот (14а-л) (метод А). Для подтверждения строения производных 14 нами проведен встречный синтез соединений 14а,б,в,л на основе реакции 5-арил-4-бромфуран-2,3-дионов (15а,б) с гетериламинами (метод Б):

Согласно полученным спектральным характеристикам, гетериламиды 14а-л не енолизованы и существуют в твердом состоянии и в растворе ДМСО-d6 в -дикетоформе.

    1. Получение 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония

Известно, что при синтезе N-гетериламидов АрПК 2 могут конкурентно образовываться соответствующие бутеноаты гетериламмония, которые представляют практический интерес, благодаря растворимости в воде и потенциальной фармакологической активности. С целью получения новых биологически активных веществ (БАВ) известным методом прямого взаимодействия 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (16а-г) и гетероциклических аминов синтезированы 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты гетериламмония (17а-н):

Согласно полученным спектральным характеристикам, бутеноаты 17 в растворе ДМСО-d6 представлены в одной или двух таутомерных формах с преобладанием кетоенольной формы (71-100%).

Глава 3. Экспериментальная химическая часть. В главе приведены методики получения соединений, описанных в работе.

Глава 4. Изучение полученных данных по биологической активности синтезированных соединений

N-гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и продукты их химических превращений были подвергнуты биологическим испытаниям с целью поиска БАВ с противовоспалительной, анальгетической, гипогликемической, антикоагулянтной и противомикробной активностью (см. рис. 1). Всего было исследовано 101 соединение. Изучена острая токсичность отдельных представителей в рядах синтезированных веществ.

 Количественные характеристики-8



Pages:   || 2 | 3 |
 





 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.