авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Разработка лекарственных форм с флуконазолом для лечения кандидозов

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Автина Татьяна Валерьевна

РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ФЛУКОНАЗОЛОМ

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАНДИДОЗОВ

14.04.01 – технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук,

профессор Панкрушева Татьяна Александровна

доктор медицинских наук,

профессор Покровский Михаил Владимирович

Официальные оппоненты:

Оборотова Наталия Александровна – доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая лабораторией разработки лекарственных форм НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН

Бардаков Александр Иванович – кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Защита диссертации состоится «__» _______ 2013 г в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.09 при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «___» _______ 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.09,

доктор фармацевтических наук,

профессор Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Грибковые инфекции представляют собой одну из ведущих групп заболеваний в мире. По данным ВОЗ каждый пятый житель планеты страдает каким-либо микозом. Частота этих инфекций связана с ухудшением экологической ситуации, широким приемом антибиотиков, цитостатиков, глюкокортикостероидов, увеличением числа больных с нарушениями иммунной системы и т.д. За последние годы особенно возросла распространенность кандидозных инфекций, вызываемых грибами рода Candida. Клиницисты отмечают тенденцию к неуклонному росту заболеваемости данной патологией, частому рецидивированию процесса и указывают, что проблема носит острый медико-социальный характер, затрагивающий здоровье самых разных возрастных групп и слоев населения, их трудоспособность. В связи с чем на протяжении последнего десятилетия интерес к проблеме лечения и профилактики кандидозов слизистых оболочек в таких областях медицины, как гинекология, стоматология, офтальмология и оториноларингология не только ослабел, но и значительно возрос.

Несмотря на значительный ассортимент и возможность выбора антимикотических препаратов, вопросы терапии кандидозов не теряют актуальность и требуют для своего решения внедрения новых, более эффективных фармакологических субстанций, а также создания на их основе лекарственных препаратов. Среди групп современных синтетических антимикотических средств, используемых в терапии кандидозов слизистых оболочек, доминируют триазольные соединения. Из них особое место принадлежит флуконазолу, высокая биодоступность, актуальность и возможность применения которого при различной локализации кандидозов подтверждена в эксперименте и клинической практике. В лечении кандидозов слизистых широко используют пероральный и парентеральный способы введения антимикотиков. Однако свою нишу занимает и местное применение указанной группы лекарственных средств. Так, в гинекологии одной из рациональных лекарственных форм являются суппозитории. Перспективным и достаточно эффективным методом аппликационного воздействия на очаги поражения кожи и слизистых оболочек считают использование биорастворимой лекарственной полимерной пленки, о чем свидетельствуют активные исследования, проведенные в последние десятилетия. Указанные лекарственные формы обладают рядом известных положительных свойств. Они непосредственно вводятся в/на очаг поражения, где создают высокую концентрацию действующего вещества и позволяют достичь значительного терапевтического эффекта при минимальном побочном действии, а также не требуют особых условий для применения. В связи с изложенным нами сформулированы цель и задачи исследования.





Целью настоящего исследования является экспериментальное и теоретическое обоснование составов, технологии получения и показателей стандартизации новых, эффективных лекарственных форм флуконазола, предназначенных для лечения и профилактики грибковых заболеваний слизистых оболочек.

Задачи исследования:

– обосновать и разработать состав, технологию получения интравагинальных суппозиториев, содержащих флуконазол;

– обосновать и разработать состав, технологию получения биорастворимой лекарственной полимерной пленки, содержащей флуконазол;

– проанализировать in vitro влияние фармацевтических факторов при разработке лекарственных форм флуконазола;

– изучить специфическую противогрибковую и антибактериальную активность суппозиториев и биорастворимой полимерной пленки флуконазола;

– разработать и валидировать методики количественного определения флуконазола в суппозиториях и биорастворимой лекарственной полимерной пленке;

– определить показатели качества разработанных лекарственных форм флуконазола, изучить стабильность и установить сроки годности;

– разработать проекты нормативной документации на предлагаемые лекарственные препараты.

Научная новизна результатов исследования. В результате проведения комплекса экспериментальных исследований (физических, физико-химических, технологических, биофармацевтических и микробиологических) впервые обоснованы и разработаны составы и технология получения суппозиториев с флуконазолом на основах витепсол Н-15 и полиэтиленоксидной, предназначенных для терапии вагинального кандидоза.

С использованием современных методов анализа впервые обоснованы и предложены состав и технология получения биорастворимой полимерной пленки флуконазола, предназначенной для лечения кандидозов слизистых оболочек в гинекологической, стоматологической, офтальмологической и ЛОР-практике.

Предложены и валидированы методики количественного определения флуконазола в вагинальных суппозиториях и биорастворимой лекарственной полимерной пленке с использованием метода УФ-спектрофотометрии.

Разработаны показатели оценки качества суппозиториев и биорастворимой лекарственной полимерной пленки с флуконазолом, изучена их стабильность в процессе хранения и определен срок годности.

Установлена противогрибковая и антибактериальная активность разработанных лекарственных форм флуконазола.

Практическая значимость полученных результатов. Разработаны проекты ФСП на препараты: «Флуконазола, суппозитории вагинальные на основе витепсол Н-15, 150 мг»; «Флуконазола, суппозитории на полиэтиленоксидной основе, 150 мг»; «Флуконазола, биорастворимая полимерная пленка, 2 мг/см2», а также лабораторные регламенты на производство «Флуконазола, суппозитории вагинальные на основе витепсол Н-15, 150 мг»; «Флуконазола, суппозитории на полиэтиленоксидной основе, 150 мг»; «Флуконазола, биорастворимая полимерная пленка, 2 мг/см2». Результаты исследований подтверждены удостоверениями на рационализаторские предложения: «Состав суппозиториев для лечения кандидозов» (№ 1966-11 от 8.06.11г, КГМУ), «Состав суппозиториев для лечения кандидозов на полиэтиленоксидной основе» (№ 1967-11 от 8.06.11г, КГМУ), «Состав биорастворимой лекарственной пленки для лечения кандидозов» (№ 1965-11 от 8.06.11г, КГМУ).

На разработанные лекарственные формы составлены:

– методические рекомендации «Технология, контроль качества и применение комбинированных суппозиториев в терапии воспалительных заболеваний различной этиологии» (утв. Комитетом здравоохранения администрации Курской области, 2009 г);

– методические рекомендации «Разработка составов и технологии лекарственных форм для лечения кандидозов слизистых оболочек» (утв. в ГБОУ ВПО КГМУ, 2011 г);

– информационное письмо «Разработка и исследование суппозиториев для лечения вагинальных кандидозов» (утв. в ГБОУ ВПО КГМУ, 2011);

– учебное пособие «Биофармацевтические аспекты разработки суппозиториев» для студентов фармацевтических факультетов учреждений высшего профессионального образования очной и заочной форм обучения, слушателей ФПК и последипломной подготовки специалистов. Электронное пособие, регистрационный №0321300078 ФГУП НТЦ «Информрегистр», 2013г.

Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах ГБОУ ВПО Курского государственного медицинского университета (КГМУ), ФГАОУ ВПО НИУ Белгородского государственного университета (БелГУ), Воронежского государственного университета (ВГУ), Воронежской государственной медицинской академии имени Н.Н. Бурденко (ВГМА им Н.Н. Бурденко), Казанского государственного медицинского университета, Смоленской государственной медицинской академии (СГМА).

Лабораторный регламент получения препарата «Флуконазола, суппозитории вагинальные на основе витепсол Н-15, 150 мг» апробирован на предприятии ЗАО «Аквион», г. Москва.

Положения, выносимые на защиту.

1. Результаты исследований по разработке состава и технологии получения вагинальных суппозиториев флуконазола.

2. Результаты исследований по разработке состава и технологии получения биорастворимой полимерной пленки флуконазола.

3. Результаты in vitro биофармацевтических исследований по разработке вагинальных суппозиториев и биорастворимой полимерной пленки флуконазола.

4. Разработанные показатели оценки качества суппозиториев и биорастворимой лекарственной полимерной пленки флуконазола;

5. Результаты изучения стабильности суппозиториев и биорастворимой лекарственной полимерной пленки флуконазола.

Апробация работы. Результаты исследований представлены и доложены на Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 2008г.); Всероссийской школе-семинаре «Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии» для молодых ученых (Белгород, 2009г.); 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 2010г.); XVII и XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010г.; Москва 2011г); итоговых научных межвузовских конференциях студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2008-2012гг.); Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011г); научно-практической интернет-конференции «Биофармацевтические особенности создания лекарственных препаратов в аспекте медицинского пользования» (Харьков, 2011г).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, постановки цели и поиске путей ее достижения. Автором лично проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования. В работах, выполненных в соавторстве, Автиной Т.В. лично проведены экспериментальные исследования, аналитическая, статистическая обработка полученных результатов, их обобщение и представление. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Публикации. По материалам диссертационных исследований опубликовано 17 работ, из них 4 – в изданиях, рекомендованных ВАК.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Выполненная работа соответствует паспорту специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации 0120. 0 803352).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 188 стр., состоит из введения, обзора литературы (1 глава), 3-х глав экспериментальных исследований, общих выводов, приложения; содержит 28 таблиц и 13 рисунков; библиографический указатель включает 236 источника, из них 75 – на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В экспериментальных исследованиях использованы лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям нормативной документации.

Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические и физико-химические методы, определяя для суппозиториев среднюю массу и отклонение от нее, температуру плавления, время полной деформации и растворения, значение рН водных извлечений, дисперсность флуконазола и однородность его дозирования; для биорастворимой полимерной пленки – среднюю массу и отклонение от нее, время растворения и потери прочности, силу и время адгезии, индекс набухания, значение рН водных извлечений, дисперсность флуконазола. Количественное определение флуконазола проводили методом УФ-спектрофотометрии при (261±1)нм относительно раствора стандартного образца (СО) флуконазола (EurPhCRS), на спектрофотометре модели UV-1700 (ф. Shimadzu). Разработанная методика валидирована и применялась для определения однородности дозирования флуконазола в суппозиториях, проведения теста «Растворение» (прибор DT 600 ф. Erweka) и изучения профиля высвобождения субстанции из лекарственных форм. Подлинность флуконазола подтверждали методами УФ-спектрофотометрии и тонкослойной хроматографии (пластинки «Kieselgel 60F254», система растворителей – этилацетат, изопропиловый спирт, раствор аммиака концентрированный (8:7:3), детекция зон адсорбции в УФ-свете) на фоне стандартного образца вещества.

Биофармацевтические исследования осуществляли методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану, диффузией в агаровый гель и использованием теста «Растворение».

Антимикробную активность разработанных лекарственных форм и их микробиологическую чистоту определяли, соответственно, методом диффузии в агаровый гель и мембранной фильтрации (ГФ XII изд.).

Статистическую обработку, полученных в ходе исследования данных, проводили с использованием t-критерия Стьюдента при доверительной вероятности 0,95 в соответствии с требованиями ГФ XI изд.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования по разработке состава, технологии получения и показателей качества суппозиториев с флуконазолом

При создании суппозиториев учитывали наиболее значимые факторы, влияющие на качественные характеристики и максимальное проявление фармакотерапевтической активности лекарственной формы. Одним из них является вид суппозиторной основы. В эксперименте использованы наиболее широко применяемые в промышленном производстве витепсол Н-15, комплексно-жировая основа (КЖО – сплав гидрожира, парафина, масла какао, эмульгатора Т-2 в соотношении 53,3:16:28:2,7, соответственно), полиэтиленоксидная (сплав ПЭО-400 и ПЭО-1500 в соотношении 2:8), ГХМ-5Т (сплав гидрогенизированного хлопкового масла с эмульгатором Т-2 в соотношении 95:5), бутирол (сплав гидрогенизированного жира, парафина, масла какао в соотношении 50:20:30).

При выборе содержания флуконазола в суппозиториях (150 мг на одну единицу) ориентировались на дозы при его однократном пероральном назначении в капсулах и таблетках. Суппозитории готовили методом выливания, флуконазол вводили в основы по типу суспензии.

Существенным показателем качества суппозиториев, содержащих нерастворимое ни в основе, ни в воде вещество, является степень его дисперсности. Субстанция флуконазола промышленного производства неоднородна и имеет размер частиц до 100 мкм и более. Перед введением в суппозиторные основы флуконазол измельчали в мельнице марки МЛ-1, а затем с одним из поверхностно-активных веществ (ПАВ) – твином-80 или бензалкония хлоридом (БАХ), взятых в общеизвестных концентрациях (2% и 0,02%, соответственно), а также при их совместном сочетании, условно названном «комплексный диспергатор». В последнем случае флуконазол измельчали вначале с БАХ, а затем – с твином-80. Выбор твина-80 обусловлен его широким применением как диспергатора и промоутера всасывания, а выбор БАХ – не только в качестве ПАВ, но и антисептика, поскольку в последнее время кандидозы рассматриваются как микст-инфекции и клиницисты наряду с противогрибковыми средствами назначают антибактериальные. БАХ в малых концентрациях обладает бактериостатическим действием в отношении многих грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов, а также оказывает фунгицидное действие на грибы рода Сandida. Кроме того, БАХ использовали как консервант разрабатываемых лекарственных форм.

Дисперсность флуконазола изучали с использованием микроскопа марки «Микмед-1» (объектив маркировки 10х0,2, измерительный окуляр К 15х). Установлено, что измельчение в мельнице позволило получить, в сравнении с исходной, более однородную субстанцию с размером частиц до 50 мкм (рис. 1). Дальнейшее измельчение с одним из ПАВ или их сочетанием привело к уменьшению размера частиц до 30 мкм, с преобладанием фракции до 10 мкм, при этом наилучшие результаты (86%) были достигнуты при совместном использовании БАХ и твина-80 (рис. 2). Не отмечено влияние основы и технологического процесса на дисперсность антимикотика при изготовлении модельных образцов суппозиториев.

 ракционный состав субстанции-0 ракционный состав субстанции-1

Рис. 1 Фракционный состав субстанции флуконазола после измельчения в мельнице марки МЛ-1 Рис. 2 Фракционный состав субстанции флуконазола после измельчения с «комплексным диспергатором» (БАХ + твин-80)


Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 



Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.