авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Краснюк Иван Иванович

Повышение биодоступности

лекарственных форм с применением

твердых дисперсий

14.04.01 – технология получения лекарств,

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Москва – 2010 г.

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова.

Научные консультанты:

доктор фармацевтических наук,

доктор медицинских наук,

профессор Хабриев Рамил Усманович

доктор фармацевтических наук,

доктор педагогических наук,

профессор Попков Владимир Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Оборотова Наталья Александровна

доктор фармацевтических наук Гузев Константин Сергеевич

доктор фармацевтических наук,

профессор Берлянд Александр Семенович

Ведущая организация:

ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»

Защита состоится «_____» _________ 2010 г. в _____ часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «_____»_____________2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д. 208.040.09

доктор фармацевтических наук,

профессор Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Биофармацевтические исследования в современной технологии лекарственных форм (ЛФ) служат научной основой поиска, создания, исследования и изготовления высокоэффективных лекарственных препаратов (ЛП). Влияние вида ЛФ и технологического процесса на фармакологическую активность ЛП чрезвычайно велико. Правильный выбор рациональной ЛФ и технологии ее изготовления – необходимое условие получения качественного ЛП. Влияние комплекса факторов на фармакологическую активность ЛП устанавливают, изучая биологическую доступность (БД) содержащихся в них лекарственных веществ (ЛВ).

Исследование БД дает ответы на вопросы: какая часть дозы ЛВ всосалась; как быстро происходило всасывание; как долго, и в какой концентрации ЛВ находилось в организме. Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его БД имеется линейная зависимость. Таким образом, повышение растворимости и скорости растворения малорастворимых в воде ЛВ будет способствовать, как высвобождению его из ЛФ, так и прохождению через биологические мембраны – всасыванию.

Одним из перспективных направлений оптимизации биофармацевтических характеристик ЛП является получение твердых дисперсий (ТД). ТД – это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ЛВ и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу ЛВ или твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. Применение ТД в медицине перспективно для оптимизации высвобождения ЛВ из ЛФ; повышения БД, и усиления фармакологической активности ЛВ за счет увеличения его растворимости и скорости высвобождения из ЛФ; замедления скорости высвобождения ЛВ из ЛФ – создания ЛП пролонгированного действия; создания ЛФ с контролируемым (предсказуемым) высвобождением ЛВ; направленного транспорта ЛВ в орган-мишень; устранения нежелательных побочных реакций на организм за счет снижения дозировки ЛП; устранения неприятного запаха, вкуса и т.д.

Анализ патентов и другой литературы не выявил информации об использовании ТД малорастворимых в воде ЛВ в технологии ЛФ с целью повышения их БД. В настоящее время, как в отечественной, так и в зарубежной литературе, отсутствует какая-либо база нормативной документации, касающаяся определения самого понятия «твердые дисперсии», их получения, стандартизации качества и применения в медицине и фармации.

Вышеизложенное свидетельствует о том, что разработка технологии ЛФ с применением ТД является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики. Ее решение позволит внедрить в производство высокоэффективные ЛП, значительно расширить их номенклатуру, обогатить современное фармацевтическое производство новыми технологиями и оборудованием.

Цель и задачи исследования

С учетом действующей НД, современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность ЛП, теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию твердых ЛФ с применение ТД в качестве эквивалента субстанции ЛВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, а также разработать НД на ТД.

Таким образом, конечная цель исследований состояла в разработке основ научного направления – «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

  1. Провести скрининг ЛВ по следующим критериям:

- наличие для ЛВ лекарственной формы – таблетки и/или капсулы;

- малая растворимость в воде;

- наличие амино- или амидной группы в молекуле ЛВ.

  1. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД.
  2. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальные в биофармацевтическом и технологическом отношении вид, технологию получения и характеристики ТД, используемых далее в разработке технологии твердых ЛФ.
  3. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения ЛВ из полученных ТД.
  4. Изучить в опытах in vivo специфическую активность ЛВ в условиях применения ТД.
  5. Экспериментально обосновать и разработать состав и технологию твердых ЛФ с применением ТД.
  6. На основании результатов исследования составить проект общей фармакопейной статьи на ТД лекарственных веществ с носителями.

Поставленные задачи решались путем анализа, критического рассмотрения, обобщения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна

  1. Впервые получены и изучены:
  1. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП) методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;
  2. ТД эритромицина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала с полиэтиленгликолем-1500 (ПЭГ) методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;
  3. ТД ампициллина тригидрата с ПВП и с ПЭГ методом совместного измельчения ЛВ и полимера;
  4. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, ампициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина с -циклодекстрином (-ЦД) методом совместного измельчения ЛВ и полимера.
  1. В сравнительном аспекте проведено изучение растворимости исследуемых ЛВ в микронизированном и немикронизированном виде, после перекристаллизации и в виде ТД и физических смесей с ПЭГ, ПВП, -ЦД. Доказана ведущая роль приготовления ТД в увеличении скорости растворения и растворимости изучаемых ЛВ по сравнению с ролью микронизации, перекристаллизации ЛВ и получения смесей изучаемых ЛВ с полимерами.
  2. На основании экспериментальных данных, полученных в результате комплекса физико-химических исследований, выявлены причины улучшения растворимости изучаемых ЛВ из ТД такие, как: микронизация и аморфизация ЛВ в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов ЛВ с полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов при растворении ЛВ из ТД.
  3. Исследованием полученных ТД в опытах in vivo и in vitro доказано повышение специфической активности и биологической доступности изучаемых ЛВ после получения их ТД.
  4. Впервые на основании проведенного комплекса биофармацевтических исследований разработана и теоретически обоснована технология твердых ЛФ с применением ТД изучаемых ЛВ в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.
  5. На основании проведенных исследований развито научное направление – «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Практическая значимость

  1. На основании проведенных исследований разработаны оптимальные условия получения ТД изучаемых ЛВ с ПЭГ, ПВП и -ЦД.
  2. Обоснована возможность прогнозировать повышение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД в зависимости от состояния, в котором ЛВ содержится в ТД: степени кристалличности ЛВ в ТД и степени взаимодействия ЛВ – полимер.
  3. Разработан проект общей фармакопейной статьи «Дисперсии».
  4. Теоретически доказана и экспериментально обоснована возможность применения ТД в технологии твердых ЛФ для получения ЛП с повышенной БД.
  5. По результатам комплексных лабораторных исследований разработана оптимальная технологическая схема получения и твердых ЛФ с применением ТД малорастворимых в воде ЛВ.
  6. Показана производственная значимость, возможность внедрения предложенных технологий для получения ЛП с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.
  7. Результаты исследования по разработке технологии твердых ЛФ с применением ТД внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

Научная новизна полученных результатов подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение «Способ введения малорастворимых в воде лекарственных веществ в эмульсионную основу» № 2261087. Подана еще одна заявка на изобретение в Роспатент – «Способ получения таблеток эритромицина».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета «Лекарственные растения в фармакологии и фармации» (Барнаул, сентябрь 2004 г.); заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, октябрь 2005 г.); научно-практической конференции врачей 878 ОВГ КСпН «Актуальные вопросы повышения качества лечебной и экспертной работы в военно-медицинских учреждениях» (Солнечногорск, 2006 г.); ХIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007); Х, ХIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, апрель 2005 г., апрель 2008г.); V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, май 2008 г.); научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ «Военный санаторий «Чемитоквадже» ВВС» (Сочи, 2009 г.); межкафедральной научной конференции кафедр фармацевтического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 15. 04. 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 26 работ, включая один патент. В том числе, 10 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер Государственной регистрации 01.2.00606352).

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Результаты сравнительного изучения характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде ЛВ из ТД с ПЭГ, ПВП и -ЦД.
  2. Результаты изучения возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД.
  3. Результаты сравнительного изучения ЛВ и их ТД методами рентгено-фазового анализа, ИК-спектроскопии, микрокристаллоскопического и термического анализов.
  4. Результаты сравнительного анализа влияния микронизации и перекристаллизации ЛВ, получения физических смесей и ТД с полимерами на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
  5. Результаты изучение влияния ТД на антимикробное действие исследуемых ЛВ-антибиотиков.
  6. Результаты исследования высвобождения ЛВ из модельных таблеток и капсул и экспериментальное обоснование технологии твердых ЛФ с применением ТД.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 370 страницах компьютерного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части, включающей главы 2 – 5, общих выводов, библиографии, списка используемых сокращений и приложений. В работе имеются: 66 рисунков, 14 таблиц, 71 фотография. Список цитированной литературы включает 282 источника, из них 78 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе речь идет о биофармации как о теоретической основе технологии ЛФ. Раскрываются факторы, влияющие на БД лекарственных веществ из ЛФ. Рассматривается влияние дисперсности на растворимость ЛВ и биофармацевтические характеристики ЛФ. Обсуждается использование полимеров для увеличения БД лекарственных веществ. Раскрывается определение и особенности понятия «твердые дисперсии». Проводится классификация ТД. Описываются способы приготовления систем ЛВ – носитель. Проводится обзор применения ТД в фармацевтической технологии как одного из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик ЛП в настоящее время. Описываются методы исследования ТД. Рассматриваются основы стандартизации и оценки качества ТД. Приводится обзор применения изучаемых ЛВ и полимеров – носителей ТД.

Во второй главе описаны материалы и методы исследований.

В третьей главе изучено влияние получения ТД с ПЭГ, ПВП и -ЦД на растворимость и характер растворения изучаемых ЛВ.

В четвертой главе изучаются возможные причины и механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения ЛВ из ТД. В сравнительном аспекте приводятся результаты ИК-спектроскопии, рентгено-структурного, микрокристаллоскопического и термического анализов. Проводится сравнительный анализ влияния микронизации, перекристаллизации ЛВ, получения смесей и ТД на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.

Пятая глава посвящена оценке возможности применения ТД в технологии ЛФ. Изучается влияние ТД на антимикробное действие используемых в работе ЛВ-антибиотиков. Разрабатывается технология изготовления модельных ЛФ с ТД. Описывается технология получения гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул. Оценивается качество разработанных составов гранул. Проводятся исследования кинетики высвобождения ЛВ из модельных ЛФ, полученных на основе гранулятов и порошков, содержащих ТД. Приводится экспериментальное обоснование и технологические схемы производства твердых ЛФ с применением ТД.

Материалы и методы исследования

На основании проведенных исследований, анализа литературы и экспериментальных данных из нескольких сотен ЛВ для изучения были отобраны и использовались в работе следующие ЛВ разных серий заводов-изготовителей: эритромицин (НД 42-14114-06), левомицетин (ФС 42-0250-07, НД 42-4888-06), синтомицин (НД 42-9952-05), амоксициллина тригидрат (НД 42-13766-05), ампициллина тригидрат (НД 42-13899-05, НД 42-12530-05), протионамид (НД 42-10166-99), рифампицин (НД 42-13307-04), нозепам (ФСП 42-0034-5349-04), бензонал (НД 42-13458-05, НД 42-12765-05). Выбранные объекты соответствуют таким требованиям, как наличие для данного ЛВ лекарственной формы таблетки и/или капсулы, малая растворимость в воде, наличие аминной или амидной группы в молекуле ЛВ.

В качестве носителя для получения ТД использовали ПЭГ с молекулярной массой 1500 и ПВП с молекулярной массой 10000 и -ЦД.

Образцы ТД с ПЭГ и ПВП готовили методом «удаления растворителя». При приготовлении ТД с ПЭГ и ПВП использовали: для рифампицина – хлороформ; для амоксициллина – метанол; для эритромицина, синтомицина, левомицетина (только ТД с ПВП), бензонала – этанол; для нозепама и протионамида – смесь растворителей этанол : ацетонитрил 1:1 (по объему). Рассчитанные количества ЛВ и полимера растворяли в общем растворителе, затем растворитель выпаривали под вакуумом при температуре не более 40±2°C. ТД левомицетина с ПЭГ готовили методом сплавления в термостате компонентов ТД при температуре не более 90 оС с последующим охлаждением до комнатной температуры. ТД всех изучаемых ЛВ с -ЦД и ТД ампициллина с ПЭГ и ПВП готовили совместным измельчением компонентов в аналитической мельнице. ТД левомицетина с -ЦД также изготавливались методом «замешивания». Рассчитанные количества компонентов вносили в ступку с этанолом. Смесь растирали пестиком до полного удаления растворителя. Смеси ЛВ и полимеров готовили совместным измельчением компонентов в аптечной ступке. Микронизацию исследуемых образцов проводили в аналитической мельнице(Analytical mill) IKA A 11basic при скорости помола 25000 оборотов в минуту. Время измельчения образцов – 1 минута.

Полученные ТД и смеси с полимерами представляют собой порошки или вязкие, липкие массы мягкой, воскообразной консистенции. Основная проблема эксперимента заключалась в невозможности использования теста «растворение» согласно ОФС 42-0003-04. В связи с этим была разработана модифицированная методика. Предварительные ис­пытания показали, что результаты теста на растворение, выполненного по методике на приборе "Вращающаяся корзинка", аналогичны резуль­татам, полученным по модифицированной методике. Согласно разработанной модифицированной методике изучение растворимости и скорости растворения ЛВ и их ТД проводили при помощи магнитной мешалки. Навески образцов для изучения растворения брали с таким расчетом, чтобы образовался насыщенный раствор ЛВ. Температура опыта 37±1 оС. Образцы растворяли в 150 мл воды очищенной при перемешивании (скорость оборотов мешалки 200 об/мин). Для исследования кинетики растворения ЛВ через интервалы времени (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин) отбирали по 5 мл раствора. После отбора пробы проводилось восполнение среды водой очищенной до 150 мл. В случае необходимости пробу фильтровали.

Для левомицетина, синтомицина, рифампицина, амоксициллина тригидрата, ампициллина тригидрата, нозепама, бензонала, протионамида, их ТД и смесей с изучаемыми полимерами концентрацию ЛВ определяли методами УФ-спектрофотометрии. Концентрацию эритромицина определяли методом ВЭЖХ (в растворах субстанции, ТД: с ПЭГ и с -ЦД) и УФ-спектрофотометрии с предварительным кислотным гидролизом (в растворах субстанции и ТД с ПВП).

Для УФ-спектроскопии использовали спектрофотометр UNICO, модель 2800 (USA) и кварцевые кюветы с толщиной поглощающего слоя 10,0 мм.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
 





 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.