авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |

Синтез, свойства и биологическая активность 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Бобылева Александра Александровна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1-(3-АЛКОКСИПРОПИЛ)-4-АЦИЛ(2-ТИЕНОИЛ)-5-АРИЛ(3-ПИРИДИЛ)-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

Специальность 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Пермь 2012

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Гейн Владимир Леонидович

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор

Одегова Татьяна Федоровна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент Игидов Назим Мусабекович ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России
доктор химических наук, профессор Абашев Георгий Георгиевич Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «19» июня 2012 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46. Автореферат разослан «___» мая 2012 г. Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки РФ http// http://www.mon.gov.ru «___» мая 2012 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГФА http// http://pfa.ru «___» мая 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.068.01 к.ф.н., доцент Липатникова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. С этой точки зрения 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, антиагрегантной и ноотропной активностями. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, характером заместителя в положении 1 гетероцикла и биологической активностью. Продолжая исследования среди 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с целью поиска биологически активных веществ, актуальным было введение в положение 1 гетероцикла 3-метоксипропильного, 3-этоксипропильного и 3-изопропоксипропильного заместителей и изучение их влияния на химические свойства и биологическую активность 1-(3-метокси-, этокси-, изопропоксипропиламин)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.





Цель работы. Целью данного исследования является разработка методик синтеза новых соединений ряда 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их свойств и биологической активности, а также оценка зависимости между строением синтезированных соединений и их биологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

  1. Разработать простые препаративные методики синтеза 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
  2. Изучить взаимодействие синтезированных 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.
  3. Исследовать биологическую активность 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, а также изучить зависимость «структура-активность» с целью выявления наиболее перспективных соединений для дальнейшего исследования.

Научная новизна. Изучена трехкомпонентная реакция взаимодействия метиловых эфиров ацилпировиноградной кислоты со смесью ароматического или гетероциклического альдегида и 3-метокси-, 3-этокси- и 3-изопропоксипропиламина. Исследованы химические свойства синтезированных на основе данной реакции 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов при их взаимодействии с моно- и бинуклеофильными реагентами, такими как: ацетат аммония, п-толуидин, п-хлоранилин, сульфаниламид, гидразингидрат. Таким образом, осуществлен синтез ранее неизвестных 1-(3-алкоксипропил)замещенных пирролинонов и их аминопроизводных. Установлена структура полученных соединений с помощью спектральных методов анализа. Проведен анализ результатов антимикробной, противогрибковой, противовирусной, анальгетической, жаропонижающей, гипогликемической, антигипоксической активностей полученных соединений.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методики синтеза ранее неизвестных 1-(3-метокси-, 3-этокси- и 3-изопропоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-этоксипропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-(2,4-дихлорфенил)-3-амино-3-пирролин-2-она, 1-(3-этоксипропил)-5-(4-гидроксифенил)-4-(1-аминоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-диона, 1-(3-алкоксипропил)-4-ароил-5-арил-3-(4-толиламино)-3-пирролин-2-онов, 1-(3-этоксипропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-арил-3-(4-хлорфениламино)-3-пирролин-2-онов, 1-(3-метоксипропил)-4-(1-(4-аминосульфонилфениламино)-этилиден)-5-(4-этоксифенил)-тетрагидропиррол-2,3-диона, 1-(3-алкоксипропил)-4-ароил-5-арил-3-(4-аминосульфонилфениламино)-3-пирролин-2-онов, 3-арил(2-тиенил)-4-арил-5-(3-алкоксипропил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.

В процессе работы синтезировано 112 соединений, 111 из них новые.

Среди полученных соединений обнаружены вещества с противовирусной, анальгетической, жаропонижающей, гипогликемической, антигипоксической активностями. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на II Международной конференции, посвященной 25-летию Института технической химии УрО РАН «Техническая химия, от теории к практике» (Пермь, 2010); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2011); школе-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета Пермского государственного национального исследовательского университета «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011); II Международной научно-практической конференции «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития» (Москва, 2012); седьмой Международной телеконференции на платформе «Альманах Научных Открытий» к 125-летию со дня рождения Николая Ивановича Вавилова «Актуальные проблемы современной науки» (Томск, 2012); 67-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2012); Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Современные проблемы фармацевтической науки», посвященной 75-летию ПГФА (Пермь, 2012); 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012); Всероссийской конференции «Современные проблемы химической науки и образования», посвященной 75-летию со дня рождения доктора химических наук, профессора В.В. Кормачева (Чебоксары, 2012).

Публикации. Основные результаты научных исследований отражены в 10 публикациях: 6 статей, одна из которых опубликована в издании перечня ВАК и 4 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007419). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 3 от 26 ноября 2009 года.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, их свойствам и биологической активности.

Разработаны методики синтеза и получены 111 неописанных ранее соединений, структура которых подтверждена данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии.

Исследована антимикробная активность 107 синтезированных соединений и противогрибковая активность 20 соединений.

Результаты проведенных исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 135 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, 10 схем, 1 рисунок.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Синтез 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Взаимодействие синтезированных соединений с нуклеофильными реагентами.
  2. Установление структуры полученных соединений на основании спектральных данных.
  3. Результаты биологических испытаний синтезированных соединений и некоторые закономерности взаимосвязи строения с фармакологическим действием.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы)

В главе приводятся обобщенные данные литературы по способам синтеза, химическим превращениям и биологической активности тетрагидропиррол-2,3-дионов и их производных.

Глава 2. Синтез и свойства 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

В главе представлены результаты собственных исследований по изучению синтеза 1-(3-метокси-, этокси-, изопропоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, их взаимодействия с нуклеофильными реагентами, такими как уксуснокислый аммоний, п-толуидин, п-хлоранилин, сульфаниламид, гидразингидрат.

2.1. Синтез 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

С целью синтеза 1-(3-метоксипропил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами была изучена трехкомпонентная реакция метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью 3-метоксипропиламина и ароматического альдегида. Исследования показали, что при взаимодействии эквимолярных количеств исходных реагентов в 1,4-диоксане при комнатной температуре образуются 1-(3-метоксипропил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (I а-з) (выход 62 – 83 %). Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров ароил(2-тиеноил)пировиноградной кислоты со смесью ароматического или гетероциклического альдегида и 3-метоксипропиламина в эквимолярных количествах в среде диоксана или в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре образуются 1-(3-метоксипропил)-4-ароил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (II а-у) (выход 45 – 95 %).

I а-з, II а-у

R = CH3 (I а-з), 4-CH3С6Н4 (II а, б), 3-CH3OС6Н4 (II в-и), 4-C2H5OС6Н4 (II к-п), 4-FС6Н4 (II р), 2-тиенил (II с-у); R1 = C6H5 (I а, II а, в, р, с), 2-CH3OC6H4 (I б, II к), 4-C2H5OC6H4 (I в, II г, л, т), 4-HOC6H4 (I г, II д, м), 4-ClC6H4 (II е, н), 4-FC6H4 (II о, у), 2-NO2C6H4 (I д, II п), 4-(CH3)3CC6H4 (I е, II ж), 4-(CH3)2CHC6H4 (I ж, II з), 4-(CH3)2N C6H4 (I з, II и), 3-пиридил (II б)

В дальнейшем нами была произведена замена 3-метоксипропиламина на 3-этоксипропиламин с целью изучения его влияния на протекание трехкомпонентной реакции. Нами было изучено взаимодействие метиловых эфиров ацетил-, ароил-, и 2-тиеноилпировиноградной кислоты со смесью ароматического или гетероциклического альдегида и 3-этоксипропиламина в эквимолярном соотношении в среде диоксана или в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре. В результате были выделены соответствующие 1-(3-этоксипропил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (III а-е) (выходы 56 – 86 %) и 1-(3-этоксипропил)-4-ароил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IV а-ю) (выход 55 – 93 %)

III а-е, IV а-ю

R = CH3 (III а-е), C6H5 (IV а, б), 4-CH3C6H4(IV в, г), 4-CH3OC6H4 (IV д-к), 3-CH3OC6H4 (IV л-п), 4-C2H5OC6H4 (IV р-х), 4-FC6H4 (IV ц, ч), 2,4-Cl2C6H3 (IV ш), 2-тиенил (IV щ-ю); R1 = C6H5 (III а, IV а, в, д, л, ц, щ), 2-CH3OC6H4 (III б, IV р), 4-C2H5OC6H4 (III в, IV б, е, м, с, ы), 4-HOC6H4 (III г, IV ж, н, т, ч, э), 4-ClC6H4 (IV з, о, у), 2,4-Cl2C6H3 (IV и), 3-BrC6H4 (IV к), 4-FC6H4 (IV ф, ш, ю), 2-NO2C6H4 (III д, IV х,), 4-(CH3)2CHC6H4 (III е, IV п,), 3-пиридил (IV г)

С целью расширения ряда 1-(3-алкоксипропил)замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами было изучено взаимодействие метиловых эфиров ацетил-, ароил-, и 2-тиеноилпировиноградной кислоты со смесью ароматического или гетероциклического альдегида и 3-изопропоксипропиламина в эквимолярном соотношении в среде диоксана или в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре. В результате исследований было установлено, что продуктами реакции являются, соответственно, 1-(3-изопропоксипропил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (V а-е) (выход 60 – 90 %) и 1-(3-изопропоксипропил)-4-ароил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (VI а-ш) (выход 59 – 96 %).

V а-е, VI а-ш

R = CH3 (V а-е), С6H5 (VI а-в), 4-CH3C6H4(VI г,д), 3-CH3OC6H4 (VI е-к), 4-C2H5OC6H4 (VI л-с), 4-FC6H4 (VI т,у), 2,4-Cl2C6H3 (VI ф), 2-тиенил (VI х-ш); R1 = C6H5 (V а, VI а, г, е, л, т, х), 2-CH3OC6H4 (V б, VI м), 4-C2H5OC6H4 (V в, VI б, ж, н, ц), 4-HOC6H4 (V г, VI з, о, у,), 4-ClC6H4 (VI и, п, ч), 4-FC6H4 (VI в, р, ф, ш), 2-NO2C6H4 (V д, VI с), 4-(CH3)2CHC6H4 (V е, VI к), 3-пиридил (VI д)

Полученные соединения (I – VI) представляют собой бесцветные или бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этиловом спирте и нерастворимые в воде.

Существование соединений (I – VI) в енольной форме А доказано с помощью ИК, ЯМР 1Н-спектров, а также положительной качественной реакцией со спиртовым раствором хлорида железа (III).

Анализируя данные литературных источников, у полученных 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов можно предположить существование межмолекулярных водородных связей (форма А) в кристаллах и концентрированных растворах и внутримолекулярного взаимодействия между протоном енольной гидроксильной группы и атомом кислорода ацильной(2-тиеноильной) группы (форма Б) в разбавленных растворах, подобные таковым у 1,4,5-тризамещенных 3-пирролин-2-онов.

А Б

По аналогии с данными предыдущих исследований можно предположить, что механизм реакций синтеза соединений (I – VI) включает стадии образования основания Шиффа и промежуточного эфира 4-амино-2-оксобутановой кислоты, который циклизуется в конечный продукт реакции.

 В ИК спектрах соединений (I – VI)-7

В ИК спектрах соединений (I – VI) присутствуют полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями кетонной карбонильной группы при 1640 – 1670 см-1, лактамной карбонильной группы при 1658 – 1687 см-1 и енольного гидроксила при 3056 – 3169 см-1.

Характерным для спектров ЯМР 1Н соединений (I – VI) является наличие, наряду с сигналами ароматических протонов и связанных с ними групп, синглета протона енольной гидроксильной группы в области 10,67 – 12,69 м.д., синглета метинового протона при С5 в области 5,03 – 6,10 м.д., двух мультиплетов протонов метиленовой группы в положении 1 алкоксиипропильного остатка при 2,51 – 2,91 м.д. (С1НАНВ) и (С1НАНВ) 3,46 – 3,76 м.д., триплета двух протонов метиленовой группы в положении 3 и мультиплета двух протонов метиленовой группы в положении 2 алифатической цепи при 3,18 – 3,39 м.д. и 1,52 – 1,79 м.д., соответственно. Кроме того, в спектрах соединенй (I, II) присутствует синглет трех протонов метоксигруппы алифатической цепи при 3,10 – 3,59 м.д., в спектрах соединений (III, IV) присутствуют сигналы триплета и квадруплета протонов этоксигруппы алифатической цепи в областях 1,02 – 1,09 м.д. и 3,25 – 3,58 м.д., соответственно, в спектрах соединений (V, VI) наблюдаются мультиплет протона группы (CH3)2CHO при 3,40 – 3,47 м.д. и дублет шести протонов (CH3)2CHO с центром в области 1,01 – 1,03 м.д., а также в спектрах соединений (I, III, V) присутствует синглет трех протонов ацетильного остатка в области 2,02 – 2,28 м.д.

В масс-спектре соединения (II г) присутствует пик молекулярного иона с m/z (%) 425 (5,79) [М]+, а также пики фрагментарных ионов с m/z (%) 310 (2,48) [M – CH3OCH2CH2CH2NC=O]+, 290 (7,44) [M – CH3OC6H4C=O]+, 135 (100) [CH3OC6H4C=O], 77 (14,88) [Ph]+, 45 (13,22) [CH3CH2O]+.

Масс-спектры соединений (II в, д, е, к, м, о, р; IV а, о, ц, ш; VI в, л, т, ч, ш) имеют аналогичный характер.

2.2. Взаимодействие 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония

В ходе работы было установлено, что при кипячении 1-(3-этоксипропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-(2,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она (IV и) с ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте в течение 5 часов образуется 1-(3-этоксипропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-(2,4-дихлорфенил)-3-амино-3-пирролин-2-он (VII а), а в случае использования 1-(3-этоксипропил)-4-ацетил-5-(4-гидроксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она (III г) в реакции с ацетатом аммония в тех же условиях был выделен 1-(3-этоксипропил)-5-(4-гидроксифенил)-4-(1-аминоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дион (VII б).

IV и, III г VII б (59 %)

R2 = 2,4-Cl2C6H3 (VII а), 4-HOC6H4 (VII б)

Соединение (VII а) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, уксусной кислоте, ацетонитриле, этиловом спирте и нерастворимое в воде.

В спектре ЯМР 1Н соединения (VII а), помимо основных сигналов, присутствует синглет двух протонов первичной аминогруппы в области 9,59 м.д.

Соединение (VII б) представляет собой светло-зеленое кристаллическое вещество, растворимое в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, уксусной кислоте, ацетонитриле, этиловом спирте и нерастворимое в воде.

В спектре ЯМР 1Н соединения (VII б), кроме основных сигналов, наблюдается синглет двух протонов первичной аминогруппы в области 9,61 м.д.

Кроме того, продукты реакции (VII а, б) не дают характерного окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III), что также подтверждает указанные структуры.

2.3. Взаимодействие 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами

Проведенные исследования позволили установить, что при кипячении 1-(3-алкоксипропил)-4-ароил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами, такими как п-толуидин, п-хлоранилин, сульфаниламид в уксуснокислой среде образуются соответствующие аминопроизводные.



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:







 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.