авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

Клинико-экспериментальное обоснование применения интерлейкина-1 для профилактики и терапии поражений при радиационных авариях

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ТИМОШЕВСКИЙ

Александр Анатольевич

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 ДЛЯ

ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ ПОРАЖЕНИЙ

ПРИ РАДИАЦИОННЫХ АВАРИЯХ

05.26.02 безопасность в чрезвычайных ситуациях

03.00.01 радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России и Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Научные консультанты: Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук профессор

Алексанин Сергей Сергеевич

доктор медицинских наук профессор

Гребенюк Александр Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Суворов Игорь Михайлович

доктор медицинских наук профессор

Легеза Владимир Иванович

доктор медицинских наук профессор

Баринов Владимир Александрович

Ведущая организация: Государственный институт усовершенствования

врачей Министерства обороны РФ

Защита состоится «­­­­_2_» июля 2009 года в _11_ часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России

Автореферат разослан «____» _________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук М.В. Санников

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Одной из актуальных проблем обеспечения безопасности в чрезвычайных ситуациях природного, техногенного, биолого-социального и военного характера является разработка и внедрение в практическую деятельность принципиально новых средств, в том числе медицинских, позволяющих сохранить жизнь и здоровье людей в экстремальных условиях, в частности, при радиационных авариях и катастрофах.

В настоящее время источники ионизирующих излучений широко используются во всех сферах деятельности человека, что резко повышает вероятность возникновения чрезвычайных ситуаций радиационного характера и возможность поражения людей факторами радиационной природы. По сравнению с прошлым значительно расширился перечень источников радиационной опасности: потенциальную угрозу жизни и здоровью людей в настоящее время создает не только ядерное оружие, но и объекты атомной энергетики, медицинские, научные, промышленные и другие источники ионизирующих излучений [Ильин Л.А. и др., 1996; Mettler F.A. et al., 1990]. В то же время только на территории России в организациях, использующих источники ионизирующих излучений, работают более 220 тысяч человек персонала категорий «А» и «Б» [Онищенко Г.Г., 2008].



Более разнообразными стали и условия радиационного воздействия на человека, а, следовательно, и формирующиеся при этом формы лучевой патологии: не только острые, но и хронические поражения, лучевые реакции, стохастические эффекты облучения [Гуськова А.К., 1997; Цыб А.Ф. и др., 2002; Алексанин С.С., 2008].

Актуальность проблемы обусловлена и тем, что ХХ век, особенно его вторая половина, характеризуется неуклонным ростом числа и масштабов аварий и катастроф, в том числе на предприятиях ядерно-энергетического комплекса [Никифоров А.М. и др., 1997; Nenot J.C., 1990]. Не считая аварии на Чернобыльской АЭС, в мире произошло более 420 крупных радиационных инцидентов, в ходе которых не менее 3000 человек были значительно облучены, 133 из них со смертельным исходом [IAEA, 2003]. Наиболее значимыми радиационными авариями являются: Чернобыльская катастрофа (Украина, 1986), аварии в Гойянии (Бразилия, 1987), Сан-Сальвадоре (Сальвадор, 1989), Таммику (Эстония, 1994), Токай-Мура (Япония, 1999). К сожалению, эта печальная тенденция сохраняется и в XXI веке: аварии в Самарской области (Россия, 2000), Лиа (Грузия, 2001), Билыстоке (Польша, 2001) и др.

Согласно данным регистра Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна ФМБА России, за время существования атомной энергетики на территории бывшего СССР и России произошло 349 радиационных инцидентов с серьезным облучением людей. При этом, у 753 пострадавших имели место клинически значимые острые радиационные поражения, у 349 человек была диагностирована острая лучевая болезнь, а 71 погиб в результате радиационного воздействия в первые 3–4 месяца после облучения. Только за последнее десятилетие (1998–2007 гг.) в России произошло 36 аварийных ситуаций с источниками ионизирующих излучений с вовлечением в них более 80 человек, 48 из которых получили острые лучевые и комбинированные поражения [Котенко К.В., Бушманов А.Ю., 2008].

Кроме того, несмотря на международные соглашения, сохраняется возможность применения ядерного оружия в современных войнах и локальных конфликтах, а угроза ядерного терроризма в последние годы неуклонно возрастает [Куценко С.А. и др., 2001; Cirincione J. et al., 2002]. Все это позволяет утверждать, что в настоящее время имеется настоятельная потребность в новых высокоэффективных медицинских средствах противорадиационной защиты, а их дальнейшее совершенствование с целью обеспечения безопасности в чрезвычайных ситуациях радиационного характера является одной из актуальных проблем современной радиобиологии и медицины.

К сожалению, в решении этой важной проблемы существуют определенные трудности. Традиционные радиопротекторы обладают высокой эффективностью для защиты организма при радиационных воздействиях, но действуют они лишь в условиях острого облучения в смертельных дозах, проявляют свой радиозащитный эффект в течение короткого промежутка времени, могут применяться только с профилактическими целями [Владимиров В.Г. и др., 1989, 1994; Giambarresi L.J., Walker R.J., 1989; Landauer M.R. et al., 1992]. Средства комплексной терапии острой лучевой болезни в полном объеме могут быть использованы только в условиях специализированного стационара, лечение требует продолжительного времени и наличия высоко-квалифицированного персонала [Селидовкин Г.Д., 1995; Гуськова А.К., 2008].

В связи с этим в течение последнего десятилетия усилия исследователей, работающих в этой области, направлены на изыскание препаратов, одновременно обладающих как профилактическим, так и лечебным действием [Легеза В.И. и др., 2001; Akiyama M., Nakamura N., 1991]. Эти средства должны быть эффективны не только при остром радиационном воздействии, но и при пролонгированном облучении, при внутреннем облучении, вызванном инкорпорацией продуктов ядерного деления, при местных, сочетанных и комбинированных радиационных поражениях. Их радиозащитное действие должно проявляться в условиях однократного применения и сохраняться в течение достаточно длительного времени. Такие препараты получили название «средств, повышающих радиорезистентность организма» [Легеза В.И., Владимиров В.Г. и др., 2000] или «средств биологической защиты» [Васин М.В., 2001]. Показано, что высокой противолучевой лечебной и профилактической эффективностью при различных вариантах радиационных воздействий обладают иммуномодуляторы и, в частности, цитокины [Антушевич А.Е. и др., 1992; Кетлинский С.А. и др., 1992, 1995; Будагов Р.С. и др., 1997; Смирнов Н.А. и др., 2000; Легеза В.И. и др., 2005, 2008; Neta R., 1988, 1997; Testa N.G., 1991; Dalmau S.R. et al., 1997; Grebenyuk А. et al., 2007].

К числу наиболее перспективных противолучевых средств из группы цитокинов относят интерлейкин-1 (ИЛ-1). В экспериментальных исследованиях, проведенных на различных видах лабораторных животных, показано, что препараты ИЛ-1 при их использовании до внешнего облучения с высокой мощностью дозы обладают свойствами радиопротекторов [Neta R. et al., 1986, 1991, 1994; Schwarts G.N. et al., 1990; Constine L.S. et al., 1991]. Установлено также, что при однократном применении в течение первых часов после острого радиационного воздействия ИЛ-1 выступает в качестве эффективного средства терапии лучевых поражений [Чигарева Н.Г. и др., 1993, 2000; Рогачева С.А. и др., 1994, 1997; Рождественский Л.М., 1995, 2001; Neta R., Oppenheim J.J., 1988].

В то же время, не уточнены оптимальные сроки применения ИЛ-1 в схемах профилактики и ранней терапии радиационных поражений, практически не изучена его противолучевая эффективность при поражениях ионизирующим излучением, вызванных внешним облучением с низкой мощностью дозы, при сочетанных лучевых поражениях, а также при фракционированном облучении в больших суммарных дозах. Не в полной мере определено его влияние на показатели костномозгового кроветворения, динамику клеток периферической крови и состояние нейтрофилов у облученных животных. Требует дальнейшего уточнения вопрос о механизмах и путях реализации радиозащитного и лечебного эффекта ИЛ-1, а также о возможности экстраполяции данных экспериментальных исследований на человека. В частности, в литературе отсутствуют сведения о переносимости ИЛ-1 и влиянии этого препарата на объективный статус, гематологические, биохимические и иммунологические показатели здоровых людей, а также о его радиозащитной эффективности в отношении человека. Все это требует проведения дальнейших исследований по изучению радиозащитных свойств ИЛ-1 с целью создания на основе этого цитокина современного патогенетического средства профилактики и терапии различных форм лучевых поражений, формирующихся при радиационных авариях и катастрофах.

Целью исследования явилось клинико-экспериментальное обоснование возможности применения интерлейкина-1 в качестве медицинского средства профилактики и терапии лучевых поражений, формирующихся при радиационных авариях и катастрофах.

Для достижения цели исследования предстояло решить следующие основные задачи:

1. Оценить противолучевую эффективность интерлейкина-1 при остром радиационном воздействии с различной мощностью дозы, при пролонгированном облучении, при сочетанном внешнем и внутреннем облучении, а также при фракционированном радиационном воздействии.

2.Определить модифицирующее влияние интерлейкина-1 на показатели костномозгового кроветворения облученных животных.

3. Изучить динамику количественного состава лейкоцитов и состояние нейтрофилов периферической крови у животных, подвергнутых острому, пролонгированному, сочетанному и фракционированному радиационному воздействию на фоне профилактического или лечебного применения интерлейкина-1.

4. Уточнить влияние интерлейкина-1 на субъективное состояние и объективный статус здоровых людей, на их гематологические, биохимические и иммунологические показатели.

5. Выявить эффекты интерлейкина-1, введенного здоровым людям, в отношении изменений количественных и функционально-метаболических показателей лейкоцитов, регистрирующихся после облучения проб периферической крови in vitro.

Решение поставленных задач позволило сформулировать следующие основные положения, выносимые на защиту:

1. Отечественный препарат рекомбинантного интерлейкина-1 может рассматриваться в качестве принципиально нового медицинского средства обеспечения безопасности специалистов аварийно-спасательных формирований и персонала радиационно-опасных объектов при чрезвычайных ситуациях радиационного характера, так как обладает радиозащитным действием и может использоваться для экстренной терапии радиационных поражений.

2. Лечебно-профилактическая эффективность интерлейкина-1 проявляется при различных вариантах радиационного воздействия: остром, пролонгированном и фракционированном внешнем облучении, а также при сочетанном внешнем и внутреннем облучении от инкорпорации радионуклидов, характерных для раннего периода радиационной аварии.





3. Гемостимулирующее действие интерлейкина-1, проявляющееся в снижении выраженности постлучевых нарушений костномозгового кроветворения, сохранении жизнеспособности клеток-предшественников гемопоэза, ускорении восстановления числа лейкоцитов периферической крови, модификации функционально-метаболического статуса нейтрофилов, субпопуляционного состава лимфоцитов и характеристик цитокиновой сети после радиационного воздействия, служит основой для реализации противолучевых эффектов препарата.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. На основании результатов экспериментальных и клинических исследований показана возможность и обоснована целесообразность использования интерлейкина-1 в качестве принципиально нового медицинского средства обеспечения безопасности людей при чрезвычайных ситуациях радиационного характера.

Установлено, что ИЛ-1 обладает лечебно-профилактическим действием, проявляя наибольшую радиопротекторную активность при введении за 24 ч до облучения и оказывая выраженный лечебный эффект при использовании в течение первого часа после радиационного воздействия. Выявлено, что профилактическое и раннее терапевтическое применение препарата позволяет увеличить выживаемость лабораторных животных в условиях острого - и рентгеновского облучения, пролонгированного радиационного воздействия с низкой мощностью дозы, сочетанного внешнего и внутреннего облучения за счет инкорпорации радионуклидов, характерных для раннего периода радиационной аварии.

Показано, что введение ИЛ-1 за 24 ч до облучения или через 1 ч после радиационного воздействия способствует снижению выраженности постлучевых нарушений костномозгового кроветворения и увеличению пролиферативной активности гемопоэтических клеток.

Обнаружено, что при различных вариантах радиационного воздействия ИЛ-1 оказывает позитивное влияние на динамику количества лейкоцитов периферической крови и качественное состояние нейтрофилов. Выявлено, что при остром облучении с высокой мощностью дозы, при пролонгированном радиационном воздействии, при сочетанном внешнем и внутреннем облучении, при фракционированном радиационном воздействии применение ИЛ-1 способствует ускорению восстановления общего числа лейкоцитов, абсолютного количества и относительного содержания нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови, стимуляции функциональных свойств и метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов.

Установлено, что при внутривенном введении рекомбинантный ИЛ-1 хорошо переносится здоровыми людьми и, за исключение кратковременного повышения температуры до субфебрильных цифр, не оказывает отрицательного влияния на самочувствие и объективный статус людей, а также на биохимические показатели крови. В тоже время, препарат обладает гемо- и иммуностимулирующим действием, которое проявляется развитием умеренного нейтрофильного лейкоцитоза, повышением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, увеличением количества клеток, синтезирующих и продуцирующих провоспалительные цитокины.

Показано, что ИЛ-1 обладает выраженной радиозащитной активностью по отношению к лейкоцитам периферической крови и цитокиновой сети, что дополняет представления о механизмах радиопротекторного действия данного цитокина. Выявлено, что у здоровых людей максимальный радиозащитный эффект препарата, оцененный по количественным и функционально-метаболическим показателям лейкоцитов периферической крови, наблюдается через 24 ч после его парентерального введения. Установлено, что введение ИЛ-1 за 24 ч до облучения проб периферической крови людей in vitro отменяет радиационно-индуцированное снижение различных субпопуляций лимфоцитов, нормализует функционально-метаболический статус нейтрофилов, измененный вследствие облучения, снижает выраженность пострадиационных нарушений цитокиновой сети.

Сформулированы и экспериментально обоснованы возможные механизмы радиозащитного действия ИЛ-1, связанные с его способностью предотвращать постлучевую депрессию кроветворения, ускорять восстановление гемопоэза, уменьшать выраженность процесса апоптоза, а также стимулировать иммунитет и неспецифическую резистентность организма.

Практическая значимость. Разработана и экспериментально обоснована возможность применения ИЛ-1 при различных видах лучевого воздействия (острое, пролонгированное, фракционированное, сочетанное облучение) в качестве средства профилактики и ранней терапии радиационных поражений.

Уточнены оптимальные сроки и схемы применения ИЛ-1 для профилактики и лечения различных форм радиационных поражений. Показано, что введение препарата рекомбинантного ИЛ-1 испытуемым здоровым людям по субъективным, клиническим и лабораторным данным не приводит к ухудшению состояния их здоровья и дееспособности.

Разработана и на примере ИЛ-1 апробирована экспериментальная модель, позволяющая оценить эффективность радиозащитных препаратов в отношении человека, в основе которой лежит исследование реакций количественного состава различных субпопуляций лейкоцитов, параметров клеточного иммунитета, характеристик цитокиновой сети и морфофункциональных показателей нейтрофилов, развивающихся после введения здоровым людям исследуемого препарата и последующего облучения проб их периферической крови in vitro.

Реализация результатов исследования. Рекомендации, разработанные на основании полученных результатов, используются в научно-исследовательской и лечебно-диагностической деятельности сектора клинического лабораторно-диагностического Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, лаборатории иммунофармакологии Государственного научно-исследовательского института особо чистых биопрепаратов ФМБА России, в научной работе и учебном процессе на кафедре военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, на кафедре военной токсикологии и медицинской защиты и кафедре гражданской обороны Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Результаты диссертационного исследования использовались при подготовке учебного пособия «Цитохимия нейтрофилов» (СПб.: ВМедА, 1999). В процессе выполнения диссертационного исследования подано и принято к использованию 5 рационализаторских предложений.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 

Похожие работы:










 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.